A hipercolesterolemia como um fator de risco para o desenvolvimento de comprometimento cognitivo leve: evidências obtidas em modelos experimentais

Abstract

Evidências acumuladas ao longo das duas últimas décadas sugerem umaassociação positiva entre a hipercolesterolemia e o desenvolvimento dadoença de Alzheimer esporádica. Estudos prospectivos demonstraramque esta relação parece ser idade-dependente, sendo ahipercolesterolemia um possível fator de risco para o desenvolvimentoda doença de Alzheimer décadas após. A hipercolesterolemia familiar éuma doença genética do metabolismo das lipoproteínas cujo modo deherança é autossômico codominante e que se caracteriza por níveismuito elevados de colesterol plasmático. O fenótipo clínico dehipercolesterolemia familiar é geralmente decorrente de defeitos no geneLDLR, que codifica o receptor de lipoproteínas de baixa densidade(LDL). Recentemente, um estudo prospectivo demonstrou que pacientescom hipercolesterolemia familiar de meia-idade apresentam umaelevada incidência de comprometimento cognitivo leve em comparaçãoa indivíduos sem hipercolesterolemia familiar. Neste contexto, acaracterização do comprometimento cognitivo leve em modelosexperimentais de hipercolesterolemia familiar torna-se imperativa,visando tanto o desenvolvimento de abordagens terapêuticas epreventivas, quanto o entendimento de mecanismos molecularesresponsáveis pelo declínio cognitivo associado com ahipercolesterolemia. Os resultados desta tese demonstram quecamundongos nocaute para o receptor de LDL (LDLr-/-) de quatorzemeses (?meia-idade?), um modelo experimental de hipercolesterolemiafamiliar, apresentaram prejuízos cognitivos em testes de memóriaoperacional, de referência espacial e de procedimento. Também foiobservado um desequilíbrio no sistema antioxidante dependente daglutationa (GSH) e um aumento na atividade da enzimaacetilcolinesterase (AChE) no córtex pré-frontal dos camundongosLDLR-/- de ?meia-idade?. O fármaco hipolipemiante probucol e oexercício físico voluntário (rodas de correr) diminuíram de modosignificativo os níveis de colesterol plasmático de camundongos LDLr-/-,todavia, apenas o exercício físico voluntário foi capaz de atenuar osprejuízos cognitivos dos camundongos LDLr-/-. Por outro lado, aexposição a uma dieta hipercolesterolêmica (1,25 % de colesterol) pordois meses também induziu déficits cognitivos em camundongos Swiss,bem como aumentou significativamente a atividade da enzima AChE nocórtex pré-frontal e hipocampo. De modo interessante, a exposição decélulas de neuroblastoma humano da linhagem SH-5Y6Y à LDLtambém induziu um aumento na atividade da enzima AChE. Ademais,foi demonstrado que camundongos LDLr-/- parecem apresentar umamaior susceptibilidade a insultos neurotóxicos, como à neurotoxicidadeinduzida pela exposição crônica ao metilmercúrio (MeHg). Emconjunto, os achados do presente estudo caracterizam principalmente apresença de comprometimento cognitivo leve em camundongos LDLr-/-de ?meia-idade?, tal como observado em pacientes comhipercolesterolemia familiar de meia-idade. Os resultados deste estudoencorajam estudos adicionais para investigar o valor terapêutico doexercício físico regular no controle do comprometimento cognitivo leveem pacientes com hipercolesterolemia familiar, bem como a associaçãode fármacos hipolipemiantes com inibidores da enzima AChE notratamento da doença de Alzheimer. <br>

Abstract : Accumulating evidence over the past decades compellingly argues thatpeople with high serum cholesterol concentration in midlife have asignificantly higher risk of Alzheimer?s disease (AD) in later life.Familial hypercholesterolemia (FH) is an inherited metabolic disordercharacterized by high levels of plasma low density lipoproteins (LDL).FH remains the most common monogenic disorder of lipoproteinmetabolism, and it is mainly due to mutations in the LDL receptor(LDLr) gene that leads to the plasma accumulation of cholesterol esterladenLDL particles. It was recently showed that middle age patientswith FH show a particularly high incidence of mild cognitiveimpairments (MCI). Thus, the characterization of MCI in experimentalmodels of FH aimed at developing therapeutic and preventiveapproaches for the cognitive decline associated withhypercholesterolemia is imperative. The results presented herein showthat middle-aged low-density lipoprotein receptor-deficient (LDLr-/-)mice, an experimental model of FH, exhibit working, spatial reference,and procedural memory impairments, which were associated with theoccurrence of antioxidant imbalance, oxidative damage, and putativedecrease of cholinergic signaling in the prefrontal cortex. The lipidloweringdrug probucol and physical exercise (voluntary running wheel)similarly decreased total plasma cholesterol levels in LDLr-/- mice,however, only physical exercise mitigated the spatial memory deficits ofLDLr-/- mice. Moreover, mild hypercholesterolemia was modeled inSwiss mice (high fat/cholesterol diet) in order to evaluate primarybiochemical events linked to hypercholesterolemia-induced cognitiveimpairments. An impaired short-term object location memory wasobserved in hypercholesterolemic mice, which was associated with anincreased acetylcholinesterase (AChE) activity within the prefrontalcortex and hippocampus. Notably, LDL cholesterol significantlyincreased in a dose-dependent manner the activity of AChE in SHSY5Yhuman neuroblastoma cells. Finally, hypercholesterolemic LDLr-/- mice were more susceptible to methylmercury (MeHg)-inducedcerebellar glial activation, suggesting that hypercholesterolemia in itselfmay pose a risk factor in MeHg-induced neurotoxicity. Overall, thisstudy corroborated previous clinical data regarding the observation ofMCI in FH patients. The present findings may have importantimplications, since they provide an opportunity for clinical interventionssuch as control of vascular risk factors that minimize, arrest, or evenreverse cognitive deterioration.