Planejamento e síntese de seleno-diidropirimidinonas e avaliação como agentes multi-alvo para o tratamento da doença de Alzheimer

Abstract

Nesta tese de doutorado realizou-se a síntese de uma nova classe de compostos organoselênio bioativos, que são as selenodiidropirimidinonas. Para tanto, uma rota sintética curta e linear foi estabelecida para síntese destes compostos, e através desta foi possível obter as diidropirimidinonas com grande diversidade estrutural e funcionalizadas com grupamentos selenetos, disselenetos, selenocianatos, selenoesteres e calcogenouréias imidazólicas. A série dos selenocianatos derivados de diidropirimidinonas foi avaliada quanto a sua atividade como inibidores da enzima acetilcolinesterase, como quelantes do átomo de ferro (II) e também como antioxidantes através dos mecanismos da glutationa peroxidase, poder redutor e capacidade antioxidante total. Todos os compostos testados apresentaram atividade como inibidores da acetilcolinesterase próximo ao fármaco padrão galantamina, sendo que alguns compostos foram mais ativos que este. Todos os compostos também apresentaram atividade como miméticos da glutationa peroxidase e boa capacidade antioxidante através dos demais testes realizados. Com a metodologia proposta, foi possível sintetizar uma série de novas seleno-diidropirimidinonas e demonstrar sua ação como inibidores da acetilcolinesterase e como antioxidantes, bem como quelantes do átomo de ferro (II). Os compostos sintetizados apresentam um grande potencial como novos candidatos a fármacos multi-alvo para o tratamento da doença de Alzheimer.<br>

Abstract : In this thesis the synthesis of a new class of bioactive organoselenium compounds was performed, the seleno-dihydropyrimidinones. A short and linear synthetic route was optimized for the synthesis of the selenodihydropyrimidinones, and the dihydropyrimidinones were obtained with high structural diversity containing selenides, diselenides, selenocyanides, selenoesthers and imidazolic chalcogen ureas as substituents. The selenocyanides derived from dihydropyrimidinones were evaluated as acethylcolinesterase inhibitors, iron chelators and also as antioxidants through the glutathione peroxidase mechanism, reduction power and total antioxidant capacity, respectively. All tested compounds were as active as the standard as acethylcolinesterase inhibitors, being some compounds more active than the standard galanthamine. All compounds also presented glutathione peroxidase mimetic activity and showed good antioxidant properties by several mechanisms. Thus, a new series of seleno-dihydropyrimidinones was synthesized and demonstrated excellent acethylcholinesterase inhibition, as well as antioxidant and iron chelator properties. The synthesized compounds can be considered as a very promissor multi-targeted agents for the treatment of Alzheimer s disease.