Síntese, caracterização e avaliação de citotoxicidade de novos ligantes não-simétricos e seus complexos mononucleares, homo e heterobinucleares

Abstract

Os fármacos utilizados na terapia do câncer apresentam elevados graus de toxicidade, resultando em uma série de efeitos colaterais. Frente a esses obstáculos e ao número crescente de indivíduos diagnosticados com câncer, torna-se necessária a investigação por novos fármacos e radiofármacos, no caso, compostos capazes de atuar no diagnóstico e na terapia dessa doença. Os elementos gálio e índio se destacam pela utilização dos seus radionuclídeos (67Ga, 68Ga, 111In) em radiofármacos. Além do uso como radiofármacos, complexos de GaIII têm demonstrado potencial para atuar como agentes antineoplásicos. Já os complexos de InIII são mais conhecidos pelo potencial antibacteriano. Os complexos de cobre tiveram seu potencial antineoplásico primeiramente descrito por potencializarem a atividade de ligantes tiossemicarbazonas. Desde então, a atividade biológica dos complexos com CuII tem sido investigada. Em virtude do que foi exposto, descreve-se nesse trabalho à síntese, caracterização e avaliação citotóxica de novos ligantes não-simétricos e seus complexos com os metais gálio, índio e cobre. Os compostos foram obtidos com vistas ao seu potencial como agentes antineoplásicos ou radiofármacos. Assim, foram sintetizadas três séries de novos ligantes não-simétricos e seus complexos. Os novos ligantes mononucleantes (HLM1, H2LM2, H3LM3, H4LM4) e binucleantes (HLB1, HLB2, H2LB3, H2LB4, H3LB5, H3LB6 e H3LB7) foram caracterizados por espectroscopia no IV, espectroscopia de RMN (1H,13C) e espectrometria de massa. Além desses, foram sintetizados e caracterizados por espectrometria de massa e espectroscopia no IV os complexos: mononucleares [GaLM2]ClO4 ? 1, 2NO3 ? 2, [GaLM3] ? 3, [InLM3] ? 4, [GaLM4]Et3NH? 5 e [InLM4]Et3NH? 6; heterobinucleares [GaCuLB7]ClO4.H2O.CH3CN ? 7 e [InCuLB7]ClO4 ? 8; homobinucleares [Cu2LB4]ClO4 ? 9 e [Cu2LB6]ClO4 ? 10. Os complexos do 7 ao 8, além das técnicas já mencionadas (1 a 6), foram caracterizados por UV/VIS e eletroquímica. Os complexos 2, 3, 4, 6, 7, 9 e 10 foram caracterizados também por difratometria de raios X. A citotoxicidade dos ligantes (HLM1, H2LM2, H3LM3, H4LM4, HLB1, H2LB3, H3LB5 e H3LB7) e dos complexos (1 a 8) foi avaliada frente à células leucêmicas (L1210) e de melanoma (B16F10). Verificou-se que os complexos 4 e 7 são potenciais quimioterápicos, enquanto os complexos 1 e 3 são promissores para o desenvolvimento de radiofármacos de diagnóstico.<br>

Abstract : The drugs used in cancer therapy have elevated toxicity levels, resulting in a number of side effects. Facing these obstacles and the growing number of individuals diagnosed with cancer, it becomes necessary to research new drugs and radiopharmaceuticals. In this case, compounds capable of acting in the diagnosis and therapy of this disease. The gallium and indium elements are distinguished by the use of their radionuclides (67Ga, 67Ga, 111In) in radiopharmaceuticals. Apart from use as radiopharmaceuticals, complexes of GaIII have shown potential to act as antineoplastic agents, while InIII compounds are known by their antibacterial property. Copper complexes had their anticancer potential first described by potentiating the activity of thiosemicarbazones ligands. Since then, the biological activity of CuII complexes have been investigated. In view of the foregoing, in this work describles the synthesis and characterization of new not symmetrical ligands and their complexes with the metals gallium, indium and copper. The compounds were obtained with a view of their potential to act as antineoplastic agents and radiopharmaceuticals. Therefore, three series of new not symmetrical ligands and their complexes were developed. The ligands mononucleates (HLM1, H2LM2, H3LM3, H4LM4) and the binucleates (HLB1, HLB2, H2LB3, H2LB4, H3LB5, H3LB6 e H3LB7) were characterized by IR spectroscopy, RMN (1H,13C) spectroscopy and mass spectrometry. Besides these, IR spectroscopy complexes have been synthesized and characterized by mass spectrometry: mononuclear [GaLM2](ClO4) ? 1, 2NO3 ? 2, [GaLM3] ? 3, [InLM3] ? 4, [GaLM4]Et3NH ? 5 and [InLM4]Et3NH? 6; heterobinuclear [GaCuLB7]ClO4.H2O.CH3CN ? 7 and [InCuLB7]ClO4 ? 8; binuclear [Cu2LB4]ClO4 ? 9 and [Cu2LB6]. ClO4 ? 10. The complexes of 7 to 8, in addition to mass spectrometry, IR spectroscopy have been characterized by UV/VIS spectroscopy and electrochemistry. Complexes 2, 3, 4, 6, 7, 9 and 10 were characterized by X-rays diffraction. The cytotoxicity of the ligands (HLM1, H2LM2, H3LM3, H4LM4, HLB1, H2LB3, H3LB5, H3LB7) and of the complexes (1 a 8) against leukemia cells (L1210) and melanoma cells (B16F10) were assessed. It was found that complexes 4 and 7 are potential chemotherapeutics, and complexes 1 and 3 are promising for the development of diagnostic radiopharmaceuticals.