Análise de CNVs e indicação clínica em indivíduos com deficiência intelectual e outros distúrbios do desenvolvimento diagnosticados por CGH array

Abstract

A deficiência intelectual (DI) é caracterizada por limitações significativas no funcionamento intelectual e no comportamento adaptativo, origina-se antes dos 18 anos de idade e afeta cerca de 1 a 3% da população do Mundo e 1,37% da população brasileira. As causas etiológicas da DI são variadas e de difícil identificação, devido a sua heterogeneidade. Entre as causas genéticas, a variação no número de cópias (CNVs) de trechos do DNA no genoma vem sendo amplamente estudada em distúrbios do desenvolvimento, através da técnica de hibridização comparativa por arrays (CGH array). CNVs são comumente classificadas como benignas (CNVs comum), de significado clínico incerto (raras), potencialmente patogênicas (raras) e patogênicas (raras). O presente estudo teve como objetivo avaliar as CNVs encontradas em indivíduos com DI e distúrbios do desenvolvimento e interpretar a sua contribuição para o aparecimento do fenótipo. Foram analisados 109 resultados de exames de CGH array, realizados pelo Laboratório de Genética Humana Neurogene, em Santa Catarina, com as informações clínicas e fenotípicas fornecidas através do preenchimento de questionários pelos médicos responsáveis pela solicitação dos exames. Houve uma prevalência de dois terços do sexo masculino na população estudada, sendo que os principais fenótipos que levaram a solicitação da investigação foram ADNPM, dismorfias de cabeça e face e DI. Oesclarecimento diagnóstico foi maior para DI severa, DI leve e hiperatividade associada a outros distúrbios. Os indivíduos testados apresentaram um total de 276 CNVs (187 microduplicações e 89 microdeleções); 81,2% benignas, 7,2% de significado incerto, 9,4% patogênicas e 2,2% potencialmente patogênicas. Os cromossomos 18, 19 e 21 apresentaram o menor número de CNVs. Não foi encontrada nenhuma CNV rara nos cromossomos 5, 10, 12, 19, 21 e Y. Seis casos potencialmente patogênicos foram descritos em mais detalhe, um desses casos representa uma deleção em 3 p13-p14.1 de 1.9MB, que confirma que a haploinsuficiência do gene MITF é suficiente para causar surdez congênita. Este estudo vem destacar a importância do CGH array para o diagnóstico de distúrbios do desenvolvimento inclusive para que seja inserido nos programas de saúde pública como um primeiro teste diagnóstico a ser ofertado pelo SUS.<br>

Abstract : Intellectual disability (ID) is characterized by significant limitations in intellectual functioning and in adaptive behavior. It originates before the age of 18, and affects about 1-3% of the world population and about 1.37% of the Brazilian population (CENSO 2010). ID has different levels of severity: mild, moderate, severe or profound, depending on the degree of intellectual impairment combined with adaptive behaviour. The etiological causes of ID are varied and difficult to identify due to clinical and genetic heterogeneity. Among the genetic causes, copy number variation (CNV) of DNA stretches in the genome has been widely studied in developmental disorders. CNVs are commonly classified as benign (common CNVs), of uncertain clinical significance (rare), potentially pathogenic (rare), and pathogenic (rare). This study aims to evaluate the CNVs found in patients with ID and developmental disorders and classify them according to their contribution to the appearance of the phenotype. We analyzed 109 results for CGH array investigation to obtain the phenotype of each individual. We observed: (1) a higher prevalence of males in the population studied, (2) that the major phenotypes observed were developmental delay, dysmorphic face and head and ID, and (3) the higher diagnostic rates were obtained for individuals with severe ID, mild ID, and hyperactivity. An overall of 276 CNVs (187 microduplications and 89 microdeletions) were observed. Ofthese changes 81.2% were benign, 7.2% of uncertain significance, 2.2% potentially pathogenic and 9.4% pathogenic. Chromosomes 18, 19 and 21 had the lowest number of CNVs. Rare CNVs were not observed in chromosomes 5, 10, 12, 19, 21 and Y. Six cases of potentially pathogenic CNVS were studied in more detail, and in one of these cases a deletion of 1.9MB in 3p13-p14.1 was observed, confirming that the haploinsufficiency of the MITF gene is sufficient to cause congenital deafness. This study highlights the importance of the investigation of CNVs in the diagnosis of developmental disorders, underscoring the importance to include array CGH as first investigation for ID in the public health system (SUS).