Síntese e avaliação do potencial antioxidante de compostos biologicamente importantes contendo selênio

Abstract

O presente trabalho trata do planejamento e síntese de moléculas biologicamente importantes contendo selênio. Foram preparadas duas classes destes compostos: disselenetos derivados de anfetaminas e compostos heterocíclicos derivados do ebselen. Além da preparação, estudaram-se as aplicações biológicas destas substâncias, como antioxidantes. Inicialmente é apresentada a síntese dos disselenetos derivados de anfetaminas. A estratégia sintética adotada para a preparação destes compostos permitiu a obtenção dos produtos desejados em poucas etapas reacionais e com rendimentos globais elevados, através de reações de acoplamento entre disselenetos contendo ácidos carboxílicos e aminas apropriadas com atividades biológicas. Em seguida, esses compostos foram avaliados quanto ao seu potencial antioxidante. Inicialmente, testados como miméticos da enzima GPx, que atua no nosso organismo, na oxidação de tióis a dissulfetos, utilizando peróxido de hidrogênio como agente oxidante. Os resultados encontrados evidenciaram que a maior parte dos compostos sintetizados foi capaz de reduzir o peróxido de hidrogênio por meio da oxidação do tiofenol, sendo que o disseleneto mais ativo apresentou velocidade cerca de 9 vezes maior que o ebselen. Adicionalmente, todos os compostos sintetizados se mostraram eficientes na inibição da formação de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), induzidas por ferro e, muitos deles foram capazes de atuar como substratos da enzima tiorredoxina redutase (TrxR). Através dos estudos de ressonância magnética nuclear de selênio e hidrogênio foi demonstrada a interação intramolecular existente entre o átomo de selênio e o oxigênio presente na molécula, bem como, encontrou-se evidências do possível mecanismo da reação de redução de peróxido de hidrogênio, utilizando ditiotreitol (DTT) como cofator, respectivamente, sendo este um teste alternativo para análise GPx like. Na segunda parte do trabalho, foi desenvolvida uma metodologia sintética simples e rápida para a obtenção de uma série de benzisoselenazol-3(2H)-onas N-substituídas (derivados do ebselen) e benzisosulfonazol-3(2H)-onas N-substituídas. Este método consistiu na formação de anéis heterocíclicos de cinco membros pela ciclização intramolecular de disselenetos e dissulfetos contendo amidas, na presença de iodo molecular e trietilamina em quantidades equivalentes. Além disso, foi avaliada a capacidade desses compostos de atuarem como miméticos da enzima glutationa peroxidase (GPx). Um cenário muito promissor foi observado para o uso catalítico dos compostos derivados do ebselen como miméticos desta enzima, uma vez que todos apresentaram atividade superior ao ebselen.<br>

Abstract : The present study deals with the design and synthesis of selenium-containing biological relevant compounds. Two distinct classes of compounds were designed and synthesized: amphetamine containing diselenides and ebselen like derivatives. Besides the preparation, the biological application of these compounds as antioxidants has been evaluated. The first part of this work reports the synthesis of diselenides containing an amphetamine core. The synthetic strategy involves a coupling between preformed aryl diselenide bearing a free carboxylic acid with a series of biologically relevant amines, affording the formation of the desired products in few steps and high overall yields. The obtained compounds were fully investigated in terms of antioxidant properties. The GPx like activity was studied evaluating the ability of these new compounds on catalyze the oxidation of thiophenol into the corresponding disulfide in the presence of hydrogen peroxide as stoichiometric oxidant. The most active diselenide showed to be 9 times more effective than ebselen, a well studied selenium containing drug. Additionally, all the obtained diselenides showed an interesting inhibition of lipid peroxidation in brain homogenates and some of them acted also as substrate of the enzyme thioredoxin reductase (TrxR). Nuclear Magnetic Resonance analysis showed the presence of a non bonding interaction between the selenium and oxygen atom that can modulate the GPx-like activity. The same technique has been used to study the mechanism as well as the ongoing catalytic oxidation of dithiothretol (DTT) in the presence of hydrogen peroxide as an alternative test for the evaluation of the antioxidant activity. The second part of this study refers to a simple, fast and efficient synthesis of a series of N-substituted benzisoselenasol-3(2H)-ones and benzisosulfonazol-3(2H)-ones starting from the corresponding diselenides and disulfides, respectively. The cyclization is activated by the iodine-mediated oxidation of the chalcogen-chalcogen bond in the presence of triethylamine and occurs in all the cases in almost quantitative yields. The evaluation of the GPx-like activity disclosed an interesting scenario, once that all the tested compounds exhibited superior activity compared to the standard and well known ebselen.