Efeitos da falha ovariana precoce no desempenho de ratas em paradigmas de conflito e teste cognitivo

Abstract

Os esteróides ovarianos promovem neuroproteção a diversos sistemas como o serotonérgico e noradrenérgico, que são importantes na modulação dos transtornos de humor e em processos cognitivos. Sabe-se que na menopausa, ocorre um declínio dos níveis circulantes de estrógeno e progesterona, predispondo as mulheres a aumentos de ansiedade e a déficits de memória. A droga ovotóxica 4-vinilciclohexano diepoxido (VCD) produz falha ovariana precoce em roedores e tem sido utilizada como ferramenta para o estudo das alterações neuroendócrinas e comportamentais decorrentes da menopausa. Os objetivos do presente trabalho foram estudar os efeitos da falha ovariana causada pelo VCD sobre comportamentos relacionados à ansiedade e depressão, e sobre aspectos cognitivos. Ratas Wistar foram tratadas com VCD (160 mg/Kg peso corpóreo) ou veículo por 15 dias consecutivos a partir do 28º dia de vida e estudadas 80 ou 150 dias após o início do tratamento, períodos equivalentes à perimenopausa e menopausa, respectivamente. Foram aplicados os testes comportamentais de ingestão alimentar em ambiente não-familiar, para avaliação do comportamento ansioso; de preferência entre estímulos apetitivo e social, para avaliação de possíveis alterações psicossociais; e o teste de reconhecimento de objetos, para análise da memória, no período de 80 dias após o tratamento com VCD. O teste de memória foi realizado também quando as fêmeas completaram 150 dias após o tratamento com VCD. Foi administrado um ansiolítico (Dormonid injetável, Roche) para verificação da reversão de possíveis efeitos ansiogênicos. Tanto ratas controle quanto tratadas com VCD apresentaram inibição da ingestão no ambiente não-familiar, ou seja, as flutuações hormonais resultantes da falha ovariana não afetaram esta resposta. Ratas tratadas com VCD apresentaram aumento na frequência de imobilização e na latência para investigar a fêmea co-específica, indicando que este possa ter exercido um efeito aversivo, confirmado pela reversão desta resposta pelo ansiolítico. A falha ovariana não levou a déficit de memória, seja no período relativo à perimenopausa ou à menopausa precoce e o comportamento exploratório geral das ratas também não foi afetado significativamente pelo VCD. Assim, pode-se concluir que a falha ovariana não leva a aumento dos níveis de ansiedade, pelo menos no contexto estudado, ou a déficits de memória, mas o desequilíbrio hormonal na perimenopausa parece aumentar a reatividade aversiva das ratas à presença de co-específicos familiares. Assim, o desequilíbrio hormonal das fêmeas tratadas com VCD parece afetar um conjunto complexo de fatores cognitivos envolvidos com o processo de socialização, mas as respostas são dependentes não só das áreas cerebrais em que atuam, mas também do tipo de teste comportamental que se utiliza para estudá-los.<br>

Abstract : The ovarian steroids promote neuroprotection to the serotonergic and noradrenergic systems, which are important to modulate mood disorders and cognitive processes. During menopause, there is a decrease in estrogen (E) and progesterone (P) circulating levels, predisposing women to increased levels of anxiety and memory deficits. The drug 4-vinylcyclohexane diepoxide (VCD) is toxic to the ovaries, producing premature ovarian failure in rodents, and has been used as a tool to study neuroendocrine and behavioral changes due to menopause. We aimed to study the effects of ovarian failure caused by VCD on behavioral categories related to anxiety and depression, as well as on cognitive aspects. Female Wistar rats (28 days old) were treated with VCD (160 mg / kg body weight) or vehicle for 15 consecutive days and studied 80 and 150 days after the onset of the treatment. The following behavioral tests were applied: food intake in unfamiliar environment, in order to assess the anxiety behavior; preference test, between appetitive and social stimuli, to assess possible psychosocial changes; and the object recognition test, to analyze memory. An anxiolytic drug (Midazolam,, Roche) was administered to the rats in order to verify the reversion of possible anxiogenic effects. Both rats, treated with VCD and controls, showed inhibition of food intake in the unfamiliar environment, suggesting that hormonal fluctuations resulted from ovarian failure do not seem to affect this response. VCD rats showed an increase in the frequency of immobilization and latency to investigate the female co-specific, indicating that they may have had an aversive effect. This data was confirmed by the reversion of this response by the anxiolytic drug. Ovarian failure did not lead to memory deficits, either in the period related to perimenopause or early menopause. General exploratory behavior was not significantly affected by the VCD. Thus, it can be concluded that ovarian failure does not lead to increased levels of anxiety or memory deficits, at least in the context studied. However, perimenopausal hormonal imbalance seems to lead to an aversive reaction to familiar co-specifics. Thus, the hormonal imbalance of VCD females appears to affect a complex set of cognitive factors involved in the process of socialization. The behavioral responses are dependent not only on the brain areas where these hormones operate, but also on the type of test that is used as a tool.