Estudo do efeito antidiscinético e neuroprotetor da guanosina em camundongos tratados com reserpina

Abstract

As discinesias são caracterizadas como diversos movimentos involuntários, que podem afetar diversas partes corporais. Muitas doenças neurológicas podem apresentar esse sintoma, como a doença de Parkinson (DP). As discinesias podem ser induzidas através da administração de várias classes de drogas, entre elas a reserpina. A reserpina é um alcalóide isolado das raízes da planta Rauwolfia serpentina e atua como inibidor do transportador vesicular de monoaminas - dopamina, noradrenalina, adrenalina e serotonina - (VMAT-2) no Sistema Nervoso Central (SNC). Desta maneira, a reserpina leva à depleção destes neurotransmissores nos terminais nervosos e, como consequência, induz hipolocomoção, rigidez muscular transitória e movimentos involuntários, sendo estas respostas dependentes da dose e tempo de tratamento utilizado. Muita atenção tem sido dada ao efeito biológico da guanosina. Ainda que não tenha sido completamente caracterizado um possível receptor específico para a guanosina, são notáveis as evidências que demonstram os efeitos neuroprotetores deste nucleosídeo endógeno. Neste estudo foi avaliado o potencial terapêutico da guanosina em camundongos tratados com reserpina (1 mg/kg, duas administrações subcutânea em dias alternados). A guanosina (7,5 mg/kg) administrada oralmente reverteu o aumento de discinesias orofaciais induzidas pela reserpina. Além disto, o efeito antidiscinético da guanosina foi abolido com a prévia administração do antagonista do receptor de adenosina A1, o 8-Ciclopentil-1,3-dipropilxantina (DPCPX, 0,75 mg/kg). O teste da barra evidenciou um estado cataléptico nos camundongos após o tratamento com reserpina. Este efeito foi revertido pela administração da guanosina ou de DPCPX. Porém, quando administrado antes da guanosina, o DPCPX abole o efeito da guanosina. Como o mesmo protocolo de tratamento, a reserpina também induziu em fatias do estriado um aumento do dano celular, mostrado pela incorporação da sonda iodeto de propídeo (IP) e um aumento de espécies reativas de oxigênio (EROs) revelado pela sonda (H2DCFH-DA). Essas alterações não foram vistas no córtex cerebral nem no hipocampo. A administração de guanosina foi efetiva em diminuir o aumento das EROs, porém sem efeito no dano celular. A avaliação do potencial de membrana mitocondrial pela sonda TMRE não evidenciou alteração em fatias de córtex cerebral, hipocampo e estriado. Com o presente estudo, demonstramos o efeito antidiscinético da guanosina e a modulação dos distúrbios motores e neuroquímicos relacionados à DP.<br>

Abstract : Dyskinesias are characterized as several involuntary movements, which can affect several body parts. Many neurological disorders can exhibit this symptom, as Parkinson?s Disease (PD). Dyskinesias can be induced by administration of various classes of drugs including reserpine. Reserpine is an alkaloid isolated from Rauwolfia serpentina plant roots and acts as an inhibitor of vesicular monoamine - dopamine, norepinephrine, epinephrine and serotonin - transporter (VMAT-2) in the central nervous system. Reserpine leads to depletion of these neurotransmitters, and consequently, induces hypolocomotion, muscle rigidity and involuntary movements. Guanosine, an endogenous nucleoside, has been highlighted due to its biological effect, mainly as a neuroprotective agent, although its exact mechanisms of action has not been fully characterized. This study evaluated the therapeutic potential of guanosine in reserpinized mice. Guanosine (7.5 mg / kg) administered orally prevented the increase of orofacial dyskinesia induced by reserpine. Additionally, the antidyskinetic effect of guanosine was abolished by prior administration of the A1 adenosine receptor antagonist, 8-Cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine (DPCPX, 0,75 mg/kg). The bar test showed a cataleptic state of mice after treatment with reserpine. This behavior was prevented by acute administration of guanosine. Interestingly, DPCPX also prevented this effect, however DPCPX also abolished the anti-cataleptic effect of guanosine. Reserpine also induced increased cell damage, shown by incorporation of the propidium iodide (PI) probe and increased reactive oxygen species (ROS), in the striatum. These changes were not seen in the cerebral cortex or the hippocampus. Guanosine was effective in reducing the increase in ROS, but did not alter cell damage induced by reserpine in the striatum. Assessment of mitochondrial membrane potential showed no changes in any analyzed brain structure. This study demonstrated the antidyskinetic effect of guanosine and its possible modulation of motor and neurochemical impairments related to Parkinson´s disease.