Investigação do fenômeno de tolerância à primeira exposição (one-trial tolerance) utilizando uma linhagem congênica de ratos (SLA 16) e seu controle isogênico SHR

Abstract

O fenômeno conhecido como Tolerância à primeira exposição, do inglês "One Trial Tolerance (OTT)", vem sendo estudado durante os últimos 25 anos. Porém, os seus mecanismos subjacentes (neurobiológicos, moleculares, genéticos), ainda não foram totalmente desvendados. No OTT, uma simples experiência no labirinto em cruz elevado (LCE) reduz significativamente a ação das drogas, que exercem um efeito ansiolítico em roedores, quando estes são reexpostos ao teste. O estado farmacológico dos roedores durante a primeira exposição ao teste não influencia no desenvolvimento da tolerância criada por esta primeira passagem pelo LCE, e o fenômeno, parece persistir mesmo com um intervalo de duas semanas entre o teste e o reteste. No presente trabalho, nós investigamos o OTT em ratos machos e fêmeas, adultos, de duas linhagens diferentes, SLA16 (SHR.LEW-Anxrr16) e seu controle isogênico SHR (Spontaneously Hypertensive Rats). Inicialmente foi realizada uma caracterização comportamental de todos os grupos experimentais, sendo expostos durante cinco dias repetidos ao Teste Triplo (TT) (experimento 1) ou ao LCE (experimento 2), em um estado sem droga. Após, nós avaliamos o OTT no TT, utilizando novamente ratos machos e fêmeas adultos das linhagens SLA16 e SHR, utilizando doses baixas de midazolam (MDZ), (experimento 3). Nossos resultados para o experimento 1 sugeriram a ausência de OTT em todos os grupos. No experimento 2, os resultados sugerem que ao menos as fêmeas SLA16 apresentam total ausência de OTT em um estado sem droga quando testada também no LCE. Por fim, no experimento 3, foi observado que em machos, não ocorreu o OTT e em fêmeas a ausência do OTT foi verificada nos dias 3 e 4. Portanto, o TT demonstrou ser um teste comportamental útil para pesquisa de novos fármacos podendo ser utilizado para triagem de drogas ansiolíticas. Além disso, a linhagem SLA16, especialmente as fêmeas, parece ser uma ferramenta genética promissora para a pesquisa de novos fármacos, ou dos mecanismos biológicos subjacentes ao OTT.<br>

Abstract : The phenomenon known as "One Trial Tolerance" (OTT) has been studied for the past 25 years. However, its underlying mechanisms (neurobiological, molecular, genetic), have not been fully unraveled. In OTT, a trial in elevated plus maze (EPM) significantly reduces the action of drugs that exert anxiolytic effects in rodents, when they are re-exposed into this test. The rodents pharmacological state during the first test exposure does not influence the development of tolerance created by this first trial in the EPM, and the phenomenon seems to persist even with an interval of two weeks between the test and the retest. In this study, we investigated the OTT in males and females, adults, of two rat strains, SLA16 (SHR.LEW-Anxrr16) and its inbred control SHR (spontaneously hypertensive rats). Initially, we performed a behavioral characterization of all experimental groups exposed them for five repeated days into Triple Test (TT) (experiment 1) or EPM (experiment 2) in a drug-free state. After we evaluated the OTT in TT, again using adult male and female SLA16 and SHR strains , using low doses of midazolam (MDZ) (experiment 3). Our results for the first experiment suggested the absence of OTT in all groups. In the experiment 2, the results suggested that at least the SLA16 females have total absence of OTT in a drug-free state, also when tested in the EPM. Finally, in the experiment 3, males didn?t exhibited OTT what occurred on days 3 and 4 in females. Therefore, the TT proved a useful behavioral assay for screening of new anxiolytic drugs. Furthermore, SLA16 strain, especially females, appears to be a promising tool for genetic research on new drugs or biological mechanisms underlying the OTT.