Donepezil reverte déficits cognitivos em um modelo experimental de hipercolesterolemia familiar

Abstract

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma condição hereditária do tipo autossômica codominante caracterizada, principalmente, por uma disfunção total ou parcial no receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDLr), levando ao aumento nos níveis de colesterol plasmático. Além da forte associação entre a HF e o desenvolvimento prematuro de doenças cardiovasculares ateroscleróticas, estudos clínicos e pré-clínicos apontam a hipercolesterolemia familiar como um importante fator de risco para o desenvolvimento de prejuízos cognitivos. Nesse sentido, os inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChE) representam a classe de fármacos mais extensamente utilizada no tratamento da principal demência descrita, a doença de Alzheimer. Dessa forma, neste trabalho investigamos o envolvimento do sistema colinérgico na relação entre HF e déficits cognitivos, utilizando camundongos nocautes para o receptor de LDL (LDLr-/-) de três meses de idade, um modelo experimental de HF humana, tratados subcronicamente (vinte e um dias) com um inibidor da AChE – o donepezil na dose de 3 mg/kg (via intraperitoneal). Ao final do tratamento, os camundongos foram submetidos aos testes comportamentais – reconhecimento do objeto, realocação do objeto e alternância espontânea – para avaliar memória espacial de referência e memória de trabalho respectivamente. Em seguida, foram avaliadas no córtex pré-frontal e hipocampo as atividades da enzima AChE e das enzimas antioxidantes pertencentes ao sistema da glutationa. Além disso, também investigamos o potencial do donepezil em inibir a AChE cerebral de camundongos C57BL/6 in vitro. De modo notório, observamos que o tratamento subcrônico com o donepezil reverte os déficits cognitivos em camundongos LDLr-/-, em todos os paradigmas comportamentais avaliados. Entretanto, não observamos uma inibição significante na atividade da AChE nas estruturas cerebrais dos grupos experimentais tratados com donepezil. Adicionalmente, a atividade das enzimas glutationa peroxidase (GPx) e glutationa redutase (GR) também não foram alteradas pela hipercolesterolemia e tratamento com o donepezil. Por fim, a partir de nosso protocolo experimental in vitro observamos que o donepezil é eficaz em inibir a AChE cerebral, com um IC50 de 0,14 nM. Em suma, este trabalho demonstra, pela primeira vez, que um inibidor da AChE é capaz de reverter os déficits cognitivos em um modelo experimental de HF, indicando que alterações do sistema colinérgico estão envolvidas no desenvolvimento de prejuízos de memória induzidos pela hipercolesterolemia. Todavia, os mecanismos ainda precisam ser melhor elucidados.