Alterações duradouras no comportamento e na neurogênese hipocampal de ratos pela exposição a uma dose subconvulsivante de pilocarpina

Abstract

O sistema colinérgico é um dos principais sistemas neurotransmissores no sistema nervoso com influência em funções como controle autonômico, aprendizagem, memória, respostas emocionais, bem como no processo de neurogênese. A neurogênese do hipocampo adulto tem sido relacionada à aprendizagem, memória espacial, medo e transtornos do humor. Vários estudos sugerem que estresse crônico pode reduzir a neurogênese do hipocampo adulto, enquanto que o tratamento crônico com antidepressivos, exercícios físicos e o enriquecimento ambiental podem aumentar a proliferação de novos neurônios no hipocampo. Recentemente, nosso grupo de pesquisa mostrou que ratos tratados com uma dose única subconvulsivante de pilocarpina - um agonista não seletivo de receptores muscarínicos - apresentam um perfil tipo-ansioso (observado nos testes do labirinto em cruz elevado e do campo aberto) e aumento dos níveis de corticosterone plasmática, que persistiu de 24 h até 30 dias após o tratamento. Nossa hipótese é de que o tratamento com pilocarpina perturba o mecanismo de neurogênese, impedindo o correto funcionamento do hipocampo na modulação de estados emocionais, o que resulta nas alterações endócrinas e comportamentais observadas neste modelo. Para testar esta hipótese, avaliamos a influência do tratamento com pilocarpina na neurogênese hipocampal e no comportamento dependente deste fenômeno de ratos adultos. Além disso, avaliamos a expressão de diferentes microRNAs envolvidos no controle deste processo. Nossos resultados sugerem que o tratamento com pilocarpina aumenta a neurogênese do hipocampo e provoca neurogênese ectópica, o que pode contribuir para as mudanças comportamentais de longo prazo observadas neste modelo. Além disso, este tratamento diminui a expressão de 6 microRNAs envolvidos no controle da proliferação, migração e desenvolvimento de novos neurônios no hipocampo de ratos adultos, sugerindo um possível mecanismo pós-transcricional decorrente deste tratamento. Portanto, pode-se sugerir que a exposição a uma dose única e subconvulsivante de pilocarpina é suficiente para alterar a estrutura encefálica de ratos através de mecanismos pós-transcricionais, o que altera o comportamento de forma duradoura, sustentando a alteração fenotípica observada em nosso modelo.<br>

Abstract : The cholinergic system is one of the main neurotransmitter systems in the nervous system with role in autonomic control as well as in learning, memory, emotional responses and neurogenesis. Adult hippocampal neurogenesis has been related to learning, spatial memory, fear, anti-depressant treatment and anxiety disorders. Several studies suggest that chronic stress can reduce adult hipoampal neurogenesis, whereas chronic antidepressant treatment, physical exercises and environmental enrichment can increase the neurogenesis process. Recently, our research group showed that rats treated with a single injection of a non-convulsant dose of pilocarpine - a non-selective muscarinic receptor agonist ? present an anxiogenic-like profile (in the elevated plus maze and open field tests) and increased serum corticosterone levels that persisted from 24 h up to 30 days. Our hypothesis is that the pilocarpine treatment can disturb the mechanism of neurogenesis, preventing its proper functioning in the modulation of emotional states, which results in the changes observed in this model. To test this hypothesis, we evaluated the influence of pilocarpine treatment on hippocampal neurogenesis and on the dependent behavior of this phenomenon. Furthermore, we evaluated the expression of different microRNAs that are involved in the control of this process. Our results suggest that pilocarpine treatment increases hippocampal neurogenesis besides provoking ectopic neurogenesis, which may contribute to the long-term behavioral changes observed in this model. In addition, pilocarpine treatment downregulated the expression of 6 microRNAs involved in the control of proliferation, migration and development of new neurons in the hippocampus of adult rats, suggesting a possible post-transcriptional mechanism as a consequence of this treatment. Therefore, we can suggest that the single exposure pilocarpine is enough to alter the brain structure of rats through post-transcriptional mechanisms sufficiently to alter their behavior in a long-lasting way, sustaining the phenotypic alteration observed in our model.