Adrenalina e noradrenalina promovem a generalização da resposta de medo por ativarem receptores Alfa-1 e Beta adrenérgicos do córtex pré-límbico durante a consolidação de uma memória aversiva

Abstract

Aprender e lembrar são processos essenciais para a sobrevivência. Em experiências de caráter aversivo, já está bem estabelecido o papel da transmissão noradrenérgica no processamento de memórias de medo, que são armazenadas de maneira mais intensa e persistente. Disfunções noradrenérgicas também têm sido relacionadas com alguns transtornos psiquiátricos, como o transtorno do estresse pós-traumático. Uma das principais características deste transtorno é a incapacidade de limitar a expressão de respostas de medo apenas a pistas diretamente associadas ao aprendizado inicial, ou seja, a expressão generalizada de comportamentos de medo. Apesar de diversas evidências sustentarem a importância da porção pré-límbica do córtex pré-frontal medial na manutenção de memórias de medo, bem como o seu possível envolvimento na manifestação do transtorno do estresse pós-traumático, nenhum trabalho investigou se a modulação noradrenérgica nesta região cerebral estaria relacionada à formação de uma memória de medo intensa e que promove a generalização da resposta de medo. A proposta deste trabalho foi investigar se a hiperatividade noradrenérgica promove a generalização da resposta de medo e torna a memória traumática menos susceptível a intervenções farmacológicas ou comportamentais que permitam atenuar sua valência negativa, bem como se os receptores a1- e ß-adrenérgicos do córtex pré-límbico seriam recrutados nestes processos. A administração sistêmica de adrenalina potencializou a consolidação da memória aversiva, promovendo a generalização da resposta de medo e uma maior resistência ao processo de extinção. O antagonismo dos receptores a1- e ß-adrenérgicos no córtex pré-límbico impediu a generalização da resposta de medo induzida pela injeção sistêmica de adrenalina. A infusão de noradrenalina no córtex PL foi suficiente para potencializar a consolidação da memória aversiva, promovendo a generalização da resposta de medo e tornando a memória traumática resistente ao prejuízo de reconsolidação induzido pelo canabidiol. Esses resultados sugerem a participação da modulação adrenérgica do córtex pré-límbico na indução da generalização da resposta de medo, contribuindo para a compreensão da neurobiologia envolvida no processamento de memórias aversivas e buscando aperfeiçoar o arsenal terapêutico em patologias correlatas.

Abstract : Learning and remembering are essential processes for survival. In aversive experiences, the role of noradrenergic transmission in the processing of fear memories it is well established, allowing its storage in a more intense and persistent way. Noradrenergic dysfunctions have been related to the development of some psychiatric disorders such as the post-traumatic stress disorder. A key feature of this disorder is the inability to limit the expression of fear responses to cues strictly related to the initial learning, showing generalized fear expression. Despite several evidences supporting the importance of prelimbic subregion of the medial prefrontal cortex in maintaining fear memories, as well as its possible involvement in the post-traumatic stress disorder, there are no studies investigating if the noradrenergic modulation in this brain area is related to the formation of an intense fear memory and the generalization of a fear response. The purpose of this study was to investigate whether noradrenergic hyperactivity promotes generalization of fear response and turns the traumatic memory less susceptible to pharmacological or behavioral interventions for alleviating its negative valence, as well as if a1- and ß-adrenergic receptors in the prelimbic cortex would be recruited in these processes. Systemic epinephrine administration enhanced the consolidation of aversive memory, induced the generalization of fear response and reudered the aversive memory more resistant to extinction process. Antagonism of a1- and ß-adrenergic receptors in the prelimbic cortex prevented the generalization of fear response induced by systemic administration of epinephrine. The infusion of norepinephrine directly into the prelimbic cortex was sufficient to enhance the consolidation of the aversive memory, promoting the generalization of fear response and making the traumatic memory resistant to impairment of reconsolidation induced by cannabidiol. These results suggest the involvement of noradrenergic modulation of the pre-limbic cortex in inducing fear memory generalization, contributing to the understanding of the neurobiology involved in the processing of aversive memories and, potentially, to improve therapeutic strategies in related pathologies.