Influência de uma região do cromossomo 4 do rato no metabolismo e memória

Abstract

O funcionamento correto do sistema nervoso central (SNC) depende de uma regulação estrita do metabolismo. Um desequilíbrio nesta regulação pode desencadear consequências graves ao longo do tempo, como estresse oxidativo, distúrbios emocionais, prejuízo na memória e até mesmo neurodegeneração. A linhagem SHR (Spontaneously Hypertensive Rat) caracteriza-se por desenvolver ao longo do tempo hipertensão, anormalidade no metabolismo de lipídeos e prejuízo cognitivo associado com alterações do metabolismo central e periférico de glicose. Consequentemente, a linhagem SHR tem sido proposta como modelo para o estudo de demência induzida por alterações metabólicas. Em nosso laboratório, nós desenvolvemos uma linhagem congênica, chamada SLA16 (SHR.LEW-Anxrr16), que é geneticamente idêntica a linhagem SHR, exceto por uma região do cromossomo 4. A hipótese deste trabalho foi que a área genômica diferencial (AGD) possui gene (s) que prejudicam o metabolismo de carboidratos e as tarefas de aprendizado/memória relacionados à idade das linhagens SHR e SLA16. Assim, o objetivo foi avaliar a influência genética da AGD no metabolismo e memória destas duas linhagens de ratos. Para isso foram desenvolvidos quatro blocos experimentais. No primeiro bloco foi realizada uma análise bioinformática dos genes da AGD, para avaliar a sua relação com vias/funções metabólicas e processos neurobiológicos. O segundo bloco caracterizou o perfil metabólico periférico de glicose e lipídeos e o desempenho em tarefas cognitivas dos machos jovens das linhagens SHR e SLA16. O terceiro bloco repetiu o anterior, entretanto utilizou-se machos adultos das linhagens SHR e SLA16. Finalmente, o quarto bloco, avaliou o efeito do tratamento prolongado com metformina (200 mg/kg via oral) no metabolismo de glicose e sua influência nas tarefas de aprendizado/memória nos machos jovens das linhagens SHR e SLA16. Os resultados do primeiro bloco experimental mostram que a AGD possui genes envolvidos em vias relacionadas com metabolismo de glicose, danos oxidativos, processos neurobiológicos e doenças neurodegenerativas. O segundo bloco revelou que machos jovens da linhagem SLA16 diferem significativamente no metabolismo periférico de glicose e lipídeos em relação aos machos SHR. O terceiro bloco sugeriu que a idade influenciou no prejuízo cognitivo e no metabolismo de triglicerídeos da linhagem SLA16 em comparação à linhagem SHR, sem manifestar alterações no metabolismo periférico de glicose. Finalmente, o quarto bloco sugeriu que o tratamento prolongado com metformina melhora o metabolismo de glicose e aparentemente reverte o prejuízo do aprendizado na memória espacial de longa e curta duração, somente nos animais SLA16. Estes dados, em conjunto, revelam que a AGD possui genes associados às vias metabólicas e processos neurobiológicos que alteram negativamente o metabolismo de triglicerídeos e o aprendizado/memória espacial ao longo do tempo. Eles também sugerem a linhagem SLA16 como modelo de estudo dos mecanismos subsequentes das alterações metabólicas da glicose e prejuízos de aprendizado e memória espacial, relacionados à idade.<br>

Abstract : The correct functioning of the central nervous system (CNS) depends on a strictly regulation of metabolism. An imbalance in this regulation can trigger serious consequences over time, such as oxidative stress, emotional disturbances, memory damaged and even neurodegeneration. The SHR (Spontaneously Hypertensive Rat) strain is characterized by the development of hypertension, abnormalities in lipid metabolism and cognitive impairment associated with changes in central and peripheral glucose metabolism over time. Consequently, the SHR strain has been proposed as a model for the study of dementia induced by metabolic alterations. In our laboratory, we developed a congenic strain called SLA16 (SHR.LEW-Anxrr16), which is genetically identical to the SHR strain, except for one region of chromosome 4. The hypothesis of this dissertation was that genes of the DGA impair carbohydrate metabolism and learning/memory tasks related to age in SHR and SLA16 strains. Thus, the objective of this work was to evaluate the influence of this differential genomic area (DGA) on the metabolism and memory of these two strains of rats. To accomplish this objective, four experimental blocks were developed. In the first block, a bioinformatic analysis of the DGA genes was carried out to evaluate its relation with metabolic functions and neurobiological processes. The second block characterized the peripheral metabolic profile of glucose and lipids and the performance in cognitive tasks of young males of SHR and SLA16 strains. The third block repeated the previous one, however using now adult males of the SHR and SLA16 strains. Finally, the fourth block evaluated the effect of long-term treatment with metformin (200 mg/kg) on glucose metabolism and its influence on learning/memory tasks in young males of the SHR and SLA16 strains. The results of the first experimental block show that DGA has genes related to glucose metabolism, oxidative damage, neurobiological processes and neurodegenerative diseases. The second block revealed that young SLA16 males differ significantly in peripheral metabolism of glucose and lipids in relation to SHR males. The third block suggested age influences on the cognitive impairment and triglyceride metabolism of the SLA16 compared to the SHR, without manifesting alterations in peripheral glucose metabolism. Finally, the fourth block suggested that prolonged treatment with metformin improves glucose metabolism and apparently reverses the impairment of learning in spatial memory of long-term and short-term, only in SLA16 rats. These data, together, revealed that DGA has genes associated with metabolic pathways and neurobiological processes that influence triglyceride metabolism and spatial learning/memory over time. These data also suggested the SLA16 strain as a model for the study of mechanisms following metabolic changes in glucose and age-related impairments of learning and spatial memory.