Avaliação da homeostase lipídica no período final da gestação de ratas expostas a dexametasona

Abstract

O período final da gestação é caracterizado por alterações nas concentrações hormonais maternas que resultam em hidrólise dos estoques de gordura, dislipidemia e redução da sensibilidade à insulina. Essas alterações maternas influenciam o crescimento e o desenvolvimento fetal. A prescrição de fármacos, como os glicocorticoides (GC) pode ocorrer durante qualquer fase da gestação. No terço final da gestação, os GCs podem ser prescritos se houver indicação de parto prematuro. Muitos estudos acerca do impacto da terapia a base de GC no período final da gestação têm direcionado o foco para os efeitos sobre a prole (i.e., baixo peso ao nascer, déficit no desenvolvimento de órgãos e prejuízos cardiometabólicos na vida adulta). No entanto, os efeitos sobre a saúde materna são negligenciados. Considerando os efeitos adversos que os GCs podem causar num contexto não gravídico, como dislipidemia e intolerância à glicose, o objetivo deste estudo foi avaliar parâmetros relacionados à homeostase lipídica e glicêmica ao final da gestação em ratas tratadas com dexametasona, bem como identificar possíveis alterações na expressão de alvos moleculares hepáticos e do tecido adiposo. Para isto, ratas Wistar com 75-80 dias de idade receberam dexametasona (0,2 mg/kg/dia, diluída na água de beber) entre o 14º e o 19º dia de gestação. Ratas prenhes não tratadas com dexametasona e ratas virgens foram utilizadas como controles. Foram avaliados o peso corpóreo e o peso relativo dos órgãos, consumo de ração, concentração de glicose e triacilglicerol antes do início do tratamento (13º dia de gestação) e após o término (20º dia de gestação), teste oral de tolerância à glicose e aos lipídeos, avaliação da exportação hepática e depuração plasmática de triacilglicerol, expressão de genes envolvidos no metabolismo lipídico, bem como outros parâmetros funcionais, bioquímicos e moleculares. O tratamento com a dexametasona promoveu redução de peso corpóreo e de consumo de ração nas ratas virgens e interrompeu o ganho de peso nas ratas prenhes. Tanto o tratamento com a dexametasona como a prenhez per se não alteraram a homeostase glicêmica ao final da gestação, baseado nas concentrações de glicose sanguínea em jejum e no teste de tolerância à glicose. Sobre a homeostase lipídica, no entanto, a prenhez resultou em elevação nas concentrações de triacilglicerol em jejum, intolerância aos lipídios e redução de depuração plasmática no 20º dia de gestação, com impacto moderado causado pelo tratamento com dexametasona na tolerância aos lipídeos. Três dias após o termo as concentrações plasmáticas de triacilglicerol foram reestabelecidas e assim se mantiveram até seis meses após o desmame, sem efeito tardio causado pela dexametasona. Com relação aos dados da prole, o tratamento com a dexametasona na gestação resultou redução do peso corpóreo e óbito dos neonatos até 3 dias após o nascimento. Desta forma, concluímos que a exposição ao GC durante o terço final da gestação de ratas não resulta em impactos marcantes na homeostase dos lipídeos maternos ou mais tarde na vida (pós-termo). No entanto, reforçamos que o uso de GC durante a gravidez deve ser limitado considerando o marcante impacto na sobrevida pós-natal da prole.

Abstract : The final period of gestation is characterized by changes in maternal hormonal concentrations that result in hydrolysis of fat stores, dyslipidemia and reduced insulin sensitivity. These maternal changes influence fetal growth and development. Prescription of drugs, such as glucocorticoids (GC) can occur during any stage of gestation. In the late third of gestation, GCs may be prescribed if there is indication of preterm delivery. Many studies on the impact of GC-based therapy in the late gestation period have targeted the effects on offspring (i.e., low birth weight, organ development deficit, and cardiometabolic damage in adult life). However, the effects on maternal health are neglected. Considering the adverse effects that GCs can cause in a non-gravid context, such as dyslipidemia and glucose intolerance, the objective of this study was to evaluate parameters related to lipid and glycemic homeostasis at the end of gestation in rats treated with dexamethasone, as well as to identify possible changes in expression of hepatic and adipose tissue targets. For this, female Wistar rats with 75-80 days of age received dexamethasone (0.2 mg / kg / day, diluted in drinking water) between the 14th and 19th day of gestation. Pregnant rats not treated with dexamethasone and virgin rats were used as controls. The body weight and relative organ weight, food intake, glucose and triacylglycerol concentration before the start of treatment (13th day of gestation) and after the end (20th day of gestation), oral glucose and lipid tolerance test, hepatic triacylglycerol export and plasma clearance of triacylglycerol, expression of genes involved in lipid metabolism, as well as other functional, biochemical and molecular parameters. Dexamethasone treatment resulted in reduced body weight and food intake in virgin rats and abrogated weight gain in pregnant rats. Both dexamethasone treatment and pregnancy per se did not alter glycemic homeostasis at the end of gestation, based on fasting blood glucose concentrations and the glucose tolerance test. On lipid homeostasis, however, pregnancy resulted in elevations in fasting triacylglycerol concentrations, lipid intolerance, and reduction of plasma clearance on the 20th day of gestation, with a moderate impact caused by dexamethasone treatment in lipid tolerance. Three days after the end of the study, plasma concentrations of triacylglycerol were reestablished and were maintained up to six months after weaning, with no delayed effect caused by dexamethasone. With regard to offspring data, treatment with dexamethasone during pregnancy resulted in a reduction in body weight and death of neonates up to 3 days after birth. Thus, we conclude that exposure to GC during the final third of gestation of rats does not result in marked impacts on homeostasis of maternal lipids or later in life (post-term). However, we emphasize that the use of GC during pregnancy should be limited considering the marked impact on the postnatal survival of offspring.