Desenvolvimento de sistemas supersaturados de liberação de candesartana cilexetila e hidroclorotiazida na forma de dispersões sólidas amorfas

Abstract

A baixa solubilidade de fármacos é um dos aspectos mais desafiadores no desenvolvimento de novas formulações. Os fármacos candesartana cilexetila (CC) e hidroclorotiazida (HCTZ) são amplamente utilizados para o tratamento da hipertensão arterial, sendo encontrados no mercado na forma de comprimidos, de maneira individual e em dose fixa combinada. Devido às suas características físico-químicas e propriedades biofarmacêuticas, são classificados como pertencentes às classes II e IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS, do inglês Biopharmaceutic Classification System), respectivamente, que compreendem os fármacos de baixa solubilidade aquosa. Dentre as estratégias tecnológicas para melhoria das propriedades biofarmacêuticas de fármacos pouco solúveis, os Sistemas Supersaturados de Liberação de Fármacos (SDDS, do inglês Supersaturating Drug Delivery Systems) tem destaque. Estes sistemas são capazes de promover o aumento da biodisponibilidade destes fármacos pela manutenção de um estado de supersaturação transitório no trato gastrointestinal. Os SDDS englobam várias abordagens tecnológicas, onde as dispersões sólidas (DS) são relatadas como uma das mais bem sucedidas técnicas. Neste trabalho, foram desenvolvidas DS de CC e HCTZ pela técnica de moagem mecânica. Estas formulações apresentaram resultados promissores e inéditos relacionados ao aprimoramento das propriedades biofarmacêuticas destes fármacos. Considerando os resultados obtidos com as DS desenvolvidas para os fármacos de forma individual, DS ternárias contendo os dois fármacos em dose fixa combinada foram desenvolvidas. Previamente ao desenvolvimento e obtenção das DS, um screening de potenciais inibidores poliméricos de precipitação foi realizado por meio de estudos de supersaturação in vitro conduzidos em meios compatíveis com os fluidos intestinais, incluindo meios biorrelevantes. Os polímeros hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato (HPMCAS) tipos L, M e H e polivinil caprolactama-polivinil acetato-polietilenoglicol, comercialmente chamado de Soluplus? (SOL) foram avaliados quanto ao potencial de inibição de precipitação de CC e HCTZ. Dentre estes, o polímero HPMCAS tipo M obteve a melhor performance para ambos os fármacos, e foi selecionado para compor as DS dos mesmos. Onze formulações foram desenvolvidas, caracterizadas em estado sólido e avaliadas quanto ao seu perfil de supersaturação in vitro. As formulações apresentaram amorfização adequada e geração de supersaturação em comparação aos fármacos cristalinos. As DS CC30, HZ70, CH50 e CH70 se destacaram por promover extensão e manutenção de supersaturação dos fármacos superiores às demais formulações desenvolvidas. Estudos de estabilidade foram conduzidos para estas formulações, que demonstraram boa estabilidade física e manutenção das propriedades promotoras de supersaturação após 90 dias, sobretudo quando protegidas da umidade. Adicionalmente, a formulação CC30 foi selecionada para a condução de estudos farmacodinâmicos in vivo, no qual o aumento da absorção da CC a partir da DS desenvolvida foi comprovado pelo aumento da resposta farmacológica in vivo e tempo reduzido de início de ação do fármaco. Os resultados descritos neste trabalho demonstram o potencial dos SDDS na forma de DS de contornar problemas de baixa solubilidade e melhorar as propriedades biofarmacêuticas de fármacos pouco solúveis.

Abstract : The low solubility is currently one of the most challenging aspects in pharmaceutical formulation development. Candesartan cilexetil (CC) and hydrochlorothiazide (HCTZ) are poorly soluble drugs widely used for the treatment of arterial hypertension, individually or in fixed dose combination. These drugs are classified as II and IV classes of the Biopharmaceutic Classification System (BCS), respectively, due to their physicochemical characteristics and biopharmaceutical properties. Among the strategies to improve the biopharmaceutical properties of poorly soluble drugs, the Supersaturating Drug Delivery Systems (SDDS) are highlighted. These systems are capable of improving bioavailability by achieving temporary supersaturation in the gastrointestinal tract. The SDDS comprehend several technological approaches, where the amorphous solid dispersions (DS) are described as one of the most successful. In this study, DS of CC and HCTZ were developed by mechanical milling technique. The formulations demonstrated new and promising results related to the improvement of biopharmaceutical properties of the drugs tested. Considering the results obtained to the DS developed with the drugs individually, ternary DS containing the drugs in fixed dose combination were developed. Previously, a screening of potential polymeric precipitation inhibitors was performed by in vitro supersaturation studies conducted in media compatible with the intestinal fluids, including biorelevant conditions. The polymers hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) types L, M and H and polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (SOL) were evaluated regarding their CC and HCTZ precipitation inhibition ability. HPMCAS type M demonstrated the best results for both drugs and was selected do compose the DS. Eleven formulations containing the drugs individually or associated were developed, characterized by solid-state techniques and evaluated by in vitro supersaturation studies. All formulations presented proper amorphization and supersaturation generation when compared to the crystalline drugs. DS CC30, HZ70, CH50 and CH70 were highlighted by promoting greater supersaturation extension and maintenance when compared to the other formulations developed. These formulations were selected for stability studies, and demonstrated good physical stability and maintenance of supersaturation generation after 90 days when stored protected from humidity. In addition, DS CC30 was selected for in vivo pharmacodynamics studies. It was demonstrated that DS CC30 enhanced drug absorption, as well as the time required to the start of the pharmacological effect of the drug was reduced. These results demonstrate the potential of the SDDS, as amorphous DS, to overcome the poor solubility issues and improve the biopharmaceutical properties of poorly soluble drugs.