Polimerização de -pentadecalactona e funcionalização com poli(tioéter-fosfoéster) para aplicações biomédicas

Abstract

Nos últimos anos, a polimerização por abertura de anel de macrolactonas tem sido intensamente estudada como um novo método para a síntese de poliésteres biodegradáveis. A utilização de enzimas como biocatalisadores nestas reações é uma rota promissora. Polímeros derivados de macrolactonas têm se mostrado eficazes para aplicações biomédicas, devido as suas excelentes propriedades mecânicas e de biocompatibilidade. Entre os polímeros produzidos a partir de macrolactonas, a poli(?-pentadecalactona) ou poli(?-PDL) é um poliéster semicristalino obtido a partir de um monômero amplamente disponível, conhecido como 15-pentadecanolídeo ou ?-pentadecalactona (?-PDL). O comportamento de cristalização e as propriedades mecânicas da poli(?- PDL) são semelhantes às do polietileno linear de alta densidade, mas com a vantagem de serem degradáveis, devido à presença de ligações éster hidrolisáveis ao longo de sua cadeia polimérica. Contudo, a hidrólise da cadeia de poliésteres alifáticos é um processo lento, devido à elevada cristalinidade e hidrofobicidade destes materiais. Ainda, a maioria dos trabalhos existentes na literatura relatando a síntese enzimática de poli(?- PDL), utiliza tolueno, um solvente tóxico e com elevado ponto de ebulição, como solvente para o meio reacional. Com base nisso, o presente trabalho buscou estudar a polimerização enzimática por abertura de anel do monômero ?-pentadecalactona, funcionalizar o poliéster obtido para aumentar sua reatividade, conjugar o polímero funcionalizado com um poli(tioéter-fosfoéster) e utilizar o copolímero obtido na preparação de scaffolds poliméricos para uso na área de engenharia de tecidos. Desta forma, foi conduzida inicialmente a síntese enzimática de poli(?-PDL) utilizando solventes menos tóxicos e mais fáceis de serem removidos do produto quando comparados ao tolueno, como diclorometano e clorofórmio. Na segunda etapa deste trabalho a polimerização enzimática de ?-PDL foi estudada utilizando-se dióxido de carbono supercrítico (scCO2) como solvente. Na última etapa deste trabalho, realizou-se a funcionalização do homopolímero poli(?-PDL), via método de iniciador, visando inserir grupamentos tiol na cadeia polimérica, com a finalidade de copolimerizar este material com um composto de interesse, como um fosfoéster, via reações de adição tiol- eno. Para tanto, um poli(tioéter-fosfoéster) foi sintetizado e o mesmo foi conjugado com a poli(?-PDL) funcionalizada com tiol, na presença de um fotoiniciador. Por fim, o material produzido foi utilizado para a fabricação de scaffolds poliméricos pelo método de eletrofiação. Os scaffolds foram então caracterizados em termos de viabilidade e crescimento celular, degradação hidrolítica e enzimática. Os resultados obtidos indicam que o copolímero obtido é compatível com células do tipo osteoblastos, é degradável quando em meio enzimático e é um forte candidato para aplicação na área biomédica, principalmente para a regeneração de tecidos ósseos e cartilaginosos.

Abstract : In the last years, ring-opening polymerization of macrolactones has been intensively studied as a novel method for synthesis of biodegradable polyesters. The use of enzymes as biocatalysts in these reactions is a promising route. Polymers derived from macrolactones are effective for biomedical applications because of their excellent mechanical properties and biocompatibility. Among the polymers produced from macrolactones, poly(?-pentadecalactone) or poly(?-PDL) is a semicrystalline polyester obtained from a readily available monomer known as 15-pentadecanolide or ?-pentadecalactone (?-PDL). The crystallization behavior and mechanical properties of poly(?-PDL) are like those of linear high-density polyethylene but with the advantage of being degradable due to the presence of hydrolysable ester linkages along their main chain. Nevertheless, the hydrolysis of aliphatic polyester chain is a slow process due to the high crystallinity and hydrophobicity of these materials. Moreover, most of works in the literature reporting the enzymatic synthesis of poly(?-PDL), uses toluene, a toxic solvent with high boiling point as solvent for the reaction medium. Based on this, the present work studied the enzymatic ring-opening polymerization of ?- PDL, functionalized the obtained polyester to increase its reactivity, conjugated the functionalized polymer with a poly(thioether- phosphoester) and then the obtained copolymer was used in the preparation of polymeric scaffolds for use in tissue engineering. Thus, we first performed the enzymatic synthesis of poly(?-PDL) using solvents that are less toxic and easier to remove from the product when compared to toluene, such as dichloromethane and chloroform. In the second step of this work the enzymatic polymerization of ?-PDL was studied using supercritical carbon dioxide (scCO2) as solvent. In the last step, the functionalization of the poly(?-PDL) homopolymer was conducted via initiator method, aiming to insert thiol groups in the polymer chain, to copolymerize this material with a compound of interest, such as a phosphoester, via thiol-ene addition reactions. For this, a poly(thioether- phosphoester) was synthesized and it was conjugated with the thiol- functionalized poly(?-PDL) in the presence of a photoinitiator. Finally, the material obtained was used to prepare polymeric scaffolds by electrospinning method. The scaffolds were then characterized in terms of viability and cell growth, hydrolytic and enzymatic degradation. The results indicated that the obtained copolymer is compatible with osteoblast cells, is degradable when in enzymatic medium and is a strong candidate for application in the biomedical area, mainly for the regeneration of bone and cartilaginous tissues.