Efeito paradoxal do antagonismo alfa-1 adrenérgico na disfunção vascular da sepse

Abstract

Apesar dos cuidados aos pacientes em estado crítico e do conhecimento sobre os mecanismos fisiopatológicos terem progredido significativamente nos últimos 50 anos, a mortalidade associada com a sepse permanece ainda muito alta. Sepse induz disfunção cardiovascular que é caracterizada por hipotensão e hiporresponsividade à vasoconstritores. Vários mecanismos parecem estar associados à esta disfunção e, mais especificamente, ao aspecto vascular. Dados prévios do laboratório demonstraram que a reatividade vascular prejudicada está associada com uma diminuição da densidade de receptores adrenérgicos, particularmente o subtipo alfa em tecidos vasculares. Partindo do racional efeito aparentemente paradoxal do uso de betabloqueadores na falência cardíaca, o presente estudo teve como objetivo avaliar se o bloqueio alfa-1 adrenérgico poderia ter impacto positivo no quadro geral de camundongos submetidos ao CLP, um modelo de sepse experimental. A resposta vasoconstritora para fenilefrina em anéis de aorta foi reduzida 24 h após CLP. O tratamento dos animais com prazosina ou doxazosina 1 mg/Kg 12 h após o CLP restaurou a reatividade dos anéis para fenilefrina. Dose maiores (5 mg/Kg) ou em tempos mais precoces (1 h após procedimento de CLP) não mostraram o efeito benéfico. O tratamento positivo também melhorou a hipotensão (medida com o animal acordado) da sepse, bem como melhorou índices de dano à órgãos. Por outro lado, o tratamento não causou alteração na mortalidade. Não foi observada uma diferença estatística na densidade de receptores alfa-1 adrenérgicos na aorta, porém possíveis explicações para o efeito benéfico dos bloqueadores alfa incluem melhora na transdução do sinal induzido pelo receptor alfa adrenérgico, reacoplamento de receptores aos sistemas de transdução de sinal ou outro mecanismo. Independente do mecanismo farmacológico, os achados sugerem que o bloqueio de receptores alfa-1 adrenérgicos induzido por prazosina ou doxazosina restaura a reatividade vascular, melhora a hipotensão e índices de danos de órgãos em animais sépticos.

Abstract : In spite of the substantial increase in knowledge and care to critical patients in the last 50 years, sepsis-associated mortality still is very high. Cardiovascular dysfunction induced by sepsis includes hypotension and hyporesponsiveness to vasoconstrictors. Several mechanisms seem to underlie this dysfunction particularly in the vascular aspect. Previous data from our and other laboratories have shown that the reduction in the vascular reactivity is associated with a reduction in alpha adrenergic receptor density in the vascular tissue. Considering the rationale of the (paradoxical) benefits of beta blockage in cardiac failure, the present study was undertaken to evaluate the putative positive impact of alpha-1 adrenergic blockage in the condition of mice bearing experimental sepsis, induced by cecal ligation and puncture (CLP). The vasoconstrictor effect of phenylephrine in aorta rings was reduced 24 h after CLP. The treatment of animals with prazosin or doxazosin 1 mg/Kg 12 h after sepsis induction rescued the response of vessel rings back to normal levels. Higher dosage (5 mg/kg) or smaller intervals (1 h after CLP surgery) did not exhibit the beneficial effect. The treatment also improved the hypotension of septic animals (measured in awaken mice) and organ damage indexes. However, the mortality was unaltered. No statistical difference was observed in the density of alpha-1 adrenergic receptors in the aorta, however it might be that the beneficial effect of alpha blockage includes an improved signal transduction, a recoupling between receptor and signal transduction systems or other mechanism. Notwithstanding the pharmacological mechanism, our data suggest that the blockage of alpha-1 adrenergic receptors with prazosin or doxazosin recovers the vascular reactivity and improves hypotension and organ damage indexes of septic animals.