Preparação em meio aquoso de compostos a-diazo carbonilados: intermediários versáteis na síntese de vinil azidas funcionalizadas e produtos de inserção C-H e O-H

Abstract

Este trabalho apresenta o desenvolvimento de métodos simples, eficientes e seguros para a síntese de compostos a-diazo carbonilados utilizando a reação de transferência de diazo. p-Acetamidobenzenossulfonila azida (ABSN3) foi avaliado como reagente de transferência de diazo em substituição à tosil azida usualmente utilizada nestas reações. As aminas cíclicas secundárias morfolina e N-metilpiperazina atuaram como catalisadores na reação de transferência de diazo e também como nucleófilos, levando à formação de ?-amino-a-diazo-ß-ceto ésteres a partir do 4-cloroacetoacetato de etila. Também foi possível a obtenção de 2-diazo-3-fenilpropanoato de etila, um composto que possui grupo doador e retirador de elétrons, a partir de 2-benzilacetoacetato de etila utilizando ABSN3 e t-BuNH2 em uma reação de transferência de diazo com clivagem do grupo acil, estabelecendo o grande potencial sintético que este método apresenta para a preparação de compostos diazo. Foi desenvolvido um procedimento eficiente para a preparação one-pot de compostos a-diazo carbonilados em bons rendimentos a partir da geração in situ de ABSN3 como fonte de diazo, em meio aquoso, seguido de transferência de diazo catalisada por t-BuNH2 ou i-Pr2NH. Em especial, foi realizada a preparação one-pot, a partir de reagentes comerciais, do 4-azido-2-diazo-3-oxobutanoato de etila em 78% de rendimento. Este foi empregado como substrato em reações de condensação de Knoevenagel-Knittel com aldeídos aromáticos, catalisada por um sal de amônio, fornecendo ?-vinilazido-a-diazo-ß-ceto ésteres em bons rendimentos (60-78%). A partir da reação de aminólise dos ?-vinilazido-a-diazo-ß-ceto ésteres na presença de aminas nucleofílicas, foram obtidas as a-azido cinamamidas. Estas amidas funcionalizadas foram utilizadas como precursoras em reações de inserção intramolecular de nitrenóide na ligação C-H aromática para a obtenção de indol-2-carboxamidas. O protocolo utilizando Rh2(AcO)4 como catalisador em CH2Cl2 sob agitação a 40 °C foi altamente eficiente, tendo em vista que as indol-2-carboxamidas foram obtidas em ótimos rendimentos (93-98%). Devido à multifuncionalidade dos ?-vinilazido-a-diazo-ß-ceto ésteres, estes foram empregados em reações de inserção intermolecular de carbenóide na ligação O-H. Ao reagir os ?-vinilazido-a-diazo-ß-ceto ésteres com álcool propargílico sob catálise de Rh2(esp)2 à temperatura ambiente, obteve-se as vinil azidas propargiladas de forma rápida (1-2 h), embora os rendimentos após purificação por cromatografia em coluna tenham sido moderados (36-42%). Uma das vinil azidas propargiladas foi tratada com Rh2(AcO)4 e tolueno e submetida à termólise sob irradiação de micro-ondas a 120 °C para fornecer uma N,N -dihidropirazina simétrica, possivelmente como resultado da perda de N2 molecular seguido de dimerização da 2H-azirina correspondente. Ao empregar RuCl3.xH2O como catalisador em reações de inserção O-H, observou-se seletividade somente na reação envolvendo a-diazoacetoacetato de etila e ácido crotônico, sendo obtido o diéster esperado com alto grau de pureza (>95%). Reduções seletivas de grupos funcionais em compostos contendo os grupos diazo e azido na mesma estrutura também foram estudadas. Para o ?-azido-a-diazo-ß-ceto éster observou-se que dependendo da quantidade de NaBH4 utilizado e do tempo reacional pode ocorrer a redução simultânea da carbonila cetônica (para o grupo hidroxila) e do grupo diazo (para o grupo hidrazono). No entanto, em reações de redução dos ?-vinilazido-a-diazo-ß-ceto ésteres com NaBH4 (ou seu isótopo deuterado) ocorreu a clivagem da ligação C-C entre a carbonila cetônica e o carbono do grupo diazo seguido de redução do aldeído pré-formado, fornecendo vinil azido álcoois em rendimentos aceitáveis (39-44%).

Abstract : This work presents simple, efficient and safe methods for the synthesis of a-diazo carbonyl compounds using the diazo transfer reaction. 4-Acetamidobenzenesulfonyl azide (ABSN3) was evaluated as a source of diazo to replace the dangerous tosyl azide, which is widely used in these reactions. The cyclic secondary amines morpholine and N-methylpiperazine acted as catalysts in the diazo transfer reaction and also as nucleophiles, which ultimately furnished ?-amino-a-diazo-ß-keto esters from ethyl 4-chloroacetoacetate. It was possible to prepare ethyl 2-diazo-3-phenylpropanoate, a donor-acceptor diazo compound, from ethyl 2-benzylacetoacetate, ABSN3 and t-BuNH2 through a domino diazo transfer/acyl cleavage process, establishing the wide synthetic potential of this method for the preparation of diazo compounds. An efficient methodology for the one-pot preparation of a-diazo carbonyl compounds has been developed from the in situ generation of ABSN3 as the diazo transfer reagent in aqueous medium followed by diazo transfer catalyzed by t-BuNH2 or i-Pr2NH in good yields. In particular, the one-pot preparation of ethyl 4-azido-2-diazo-3-oxobutanoate from commercially available reagents was readily achieved in 78% yield (3-mmol scale), allowing its widespread use in the Knoevenagel-Knittel condensation with aromatic aldehydes catalyzed by an ammonium salt to give ?-vinylazido-a-diazo-ß-keto esters in good yields (60-78%). ?-Vinylazido-a-diazo-ß-keto esters were susceptible to aminolysis reactions in the presence of nucleophilic amines to give a-azidocinnamamides. These functionalized amides were used as precursors in the intramolecular nitrene C-H insertion reactions to furnish indole-2-carboxamides. The protocol using Rh2(AcO)4 as the catalyst in CH2Cl2 under stirring at 40 °C was highly efficient since indole-2-carboxamides were obtained in excellent yields (93-98%). Due to the multifunctionality of ?-vinylazido-a-diazo-ß-keto esters, they were employed in intermolecular carbenoid O-H insertion reactions. The reaction of ?-vinylazido-a-diazo-ß-keto esters with propargyl alcohol under catalysis of Rh2(esp)2 at room temperature readily furnished propargylated vinyl azides (1-2 h), although the yields after purification by column chromatography were moderate (36-42%). A propargylated vinyl azide was subjected to thermolysis under microwave irradiation at 120 ° C in the presence of Rh2(AcO)4 and toluene to give a symmetric N,N'-dihydropyrazine, possibly resulted from loss of molecular N2 followed by dimerization of the corresponding 2H-azirine. Using RuCl3.xH2O as catalyst for the intermolecular O-H insertion reactions led to low selectivity and the best result was achieved for the reaction of ethyl a-diazoacetoacetate and crotonic acid to give the expected diester with a high degree of purity (> 95%). The selective reduction of functional groups in compounds containing the diazo and azido groups in the same structure was also performed. For the ?-azido-a-diazo-ß-keto ester, the reaction pathway depends on the amount of NaBH4 used and the reaction time, giving products coming from reduction of the keto carbonyl group (to the hydroxyl group) and/or the diazo group (to the hydrazono group). However, treating ?-vinylazido-a-diazo-ß-keto esters with NaBH4 (or its deuterated isotope) provoked cleavage of the C-C bond between the ketone carbonyl and the carbon of the diazo group with subsequent reduction of the pre-formed aldehyde to give vinyl azido alcohols in acceptable yields (39-44%).