Estudo de complexos de rutênio (II/III) e sua interação com alvos biológicos: uma abordagem computacional

Abstract

Foram estudados neste trabalho três classes principais de complexos de metais de transição, a primeira classe engloba o NAMI-A, [imH][Ru(III)(dmso)(im)Cl4] com im=imidazol e dmso=dimetilsulfóxido; e seus derivados de hidrólise; a segunda compreende os complexos cis/trans-[Ru(II)(dmso)4Cl2]0 e suas espécies hidrolisadas; e a última classe corresponde aos nitrosilo complexos de rutênio do tipo mer(Cl)trans(NO,O)-[Ru(II)(NO)Cl3(AA-)]- com AA-= glicina (GLY), L-alanina (L- ALA), L-valina (L-VAL), L-prolina (L-PRO), D-prolina (D-PRO), L-serina (L-SER), L- tionina (L-THR), L-tirosina (L-TYR) e ácido picolínico. Todas as três classes foram investigadas através do estudo de sua estrutura eletrônica utilizando os métodos de GKS- EDA, QTAIM e NBO, com o nível de teoria BP86-D3/def2-TZVPP. Assim como, a interação desses complexos com alvos biológicos de interesse foram investigados na luz do Docking e Dinâmica Molecular, já que esses complexos são candidatos a potenciais fármacos, principalmente contra neoplasias. Os resultados das análises para a primeira classe de complexos estudada mostraram que a hidrólise do NAMI-A ocorre preferencialmente com a substituição do cloreto nas posições L1 e L2 na primeira esfera de coordenação e que os ligantes aquo nessas posições são estabilizados por ligações de hidrogênio. Os resultados também mostraram que a redução não tem papel significativo na interação do NAMI-A e seus derivados com o DNA, ao contrário da hidrólise, que afeta não somente a interação com o DNA mas também com a HSA. NAMI-A e suas espécies hidrolisadas interagem com o DNA através dos pares de bases nitrogenadas G22??-C3?? e C21??-G4??, enquanto a interação com a HSA ocorre no domínio IB. Os isômeros geométricos cis/trans-[Ru(II)(dmso)4Cl2]0 foram estudados também frente ao seu mecanismo de hidrólise. Os resultados indicaram que a substituição dos ligantes cloreto e dmso por aquo aumenta a afinidade desses complexos pelo DNA. E que o complexo duplamente hidrolisado do isômero trans é a espécie que interagem mais fortemente com o DNA através do par de bases nitrogenadas C3??-G22??, próximo a G4??. Os resultados das análises sugeriram que a série de complexos mer(Cl)trans(NO,O)- [Ru(II)(NO)Cl3(AA-)]- com AA-= glicina (GLY), L-alanina (L-ALA), L-valina (L- VAL), L-prolina (L-PRO), D-prolina (D-PRO), L-serina (L-SER), L-tionina (L-THR) e L-tirosina (L-TYR) não são bons liberadores de óxido nítrico exceto para AA-=ácido picolínico, este também mostrou ser o complexo que possui a maior afinidade pela HSA. No qual, a interação desses complexos com a HSA é assistida por ligações de hidrogênio e preferencialmente no domínio IIB.

Abstract : Three main classes of transition metal complexes were studied, the first class includes NAMI-A [imH][Ru(III)(dmso)(im)Cl4] with im=imidazole and dmso=dimethylsulfoxide and their hydrolysis derivatives; the second class comprises the cis/trans-[Ru(II)(dmso)4Cl2]0 complexes and their hydrolyzed species; and the latter class corresponds to the nitrosyl ruthenium complexes of mer(Cl)trans(NO,O)- [Ru(II)(NO)Cl3(AA-)]- with AA-= glicine (GLY), L-alanine (L-ALA), L-valine (L- VAL), L-proline (L-PRO), D-proline (D-PRO), L-serine (L-SER), Lthione (L-THR), L- tyrosine (L-TYR) and picolinic acid. All three classes were investigated their electronic structure using GKS-EDA, QTAIM and NBO methods, with the BP86-D3/def2-TZVPP level of theory. The interaction of these complexes with relevant biological targets was studied in the light of Docking and Molecular Dynamics since these complexes are potential candidates for antineoplasic drugs. The results for the first class investigated showed that the NAMI-A hydrolysis occurs preferentially with the chloride substitution at the L1 and L2 positions in the first coordination sphere, and hydrogen bonds stabilize the aquo ligands in these positions. The results also showed that the reduction does not play a significant role in NAMI-A and derivatives interaction with DNA, unlike hydrolysis, which affects not only interaction with DNA but also with HSA. NAMI-A and its hydrolyzed species interact with the DNA through G22??-C3?? e C21??-G4?? base pairs, while the interaction with the HSA occurs in the IB domain. The geometric isomers cis/trans- [Ru(II)(dmso)4Cl2]0 were also studied in view of their hydrolysis mechanism. The results indicated that the chloride and dmso substitution by aquo ligands increases the affinity of these complexes for DNA. The trans double hydrolyzed complex is the species that most strongly interacts with DNA, through C3??-G22?? base pair, close to G4??. The results suggested that mer(Cl)trans(NO,O)-[Ru(II)(NO)Cl3(AA-)]- with AA-= glicine (GLY), L-alanine (L-ALA), L-valine (L-VAL), L-proline (L-PRO), D-proline (D-PRO), L-serine (L-SER), L-thione (L-THR) and L-tyrosine (L-TYR) series are not good nitric oxide releasers, except for AA-=picolini acid, which showed to be the complex with the highest affinity with HSA. The interactions between the compounds and HSA are assisted by hydrogen bonds and occur preferably in the IIB domain.