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Abstract:
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A depressão maior é um sério problema de saúde pública que afeta aproximadamente 350 milhões de pessoas em todo o mundo. A farmacologia atual disponível para o tratamento da depressão maior, apesar de amplamente utilizada, possui várias limitações. A cetamina é um antagonista de receptores glutamatérgicos do tipo NMDA que produz efeitos antidepressivos rápidos e persistentes mesmo em pacientes resistentes ao tratamento convencional. Apesar de a cetamina produzir efeitos robustos, seu uso clínico é limitado devido ao fato de produzir efeitos adversos dissociativos causando dependência química. A agmatina, por sua vez, tem surgido como um potencial adjuvante da terapia antidepressiva. É um neuromodulador endógeno cuja atividade antidepressiva tem sido demonstrada tanto em estudos pré-clínicos como clínicos sem causar efeitos adversos severos. Neste sentido, no presente estudo foi avaliado: a) o efeito do tratamento de camundongos com doses crescentes de agmatina (0,01-1 mg/kg, p.o.) no teste preditivo de atividade antidepressiva, teste da suspensão pela cauda (TSC) e teste do campo aberto (TCA); b) o efeito do tratamento de camundongos com doses crescentes de cetamina (0,1-10 mg/kg, i.p.) no TSC e TCA; e c) o efeito do tratamento combinado com doses sub-ativas de agmatina (0,01 mg/kg, p.o.) e cetamina (0,1 mg/kg, i.p.) no TSC e TCA após 1 hora, 24 horas, 7 dias ou 14 dias de tratamento, bem como os mecanismos bioquímicos envolvidos. Os resultados mostraram que a administração de agmatina (0,1 e 1 mg/kg, p.o.) produziu um efeito tipo-antidepressivo no TSC, sem causar nenhuma alteração locomotora no TCA. O tratamento dos animais com cetamina (1 e 10 mg/kg, i.p.) foi capaz de diminuir o tempo de imobilidade no TSC sem causar nenhum prejuízo locomotor no TCA. O tratamento combinado com doses sub-efetivas de agmatina (0,01 mg/kg, p.o.) e cetamina (0,1 mg/kg, i.p.) produziu um efeito tipo-antidepressivo específico no TSC após 1 hora, 24 horas ou 7 dias de tratamento. O tratamento sinérgico por 24 horas foi capaz de produzir um aumento significativo na fosforilação de Akt (Ser473) no córtex pré-frontal. A coadministração de agmatina e cetamina por 1 hora ou 24 horas foi capaz de aumentar a fosforilação de p70S6K (Thr389) no córtex pré-frontal. O tratamento sinérgico por 1 hora, 24 horas ou 7 dias com agmatina e cetamina aumentou significativamente o imunoconteúdo de PSD95 no córtex pré-frontal. Adicionalmente, a coadministração de agmatina e cetamina não causou nenhum efeito sobre a fosforilação de GSK-3 (Ser9) ou imunoconteúdo de -catenina no córtex pré-frontal em nenhum tempo avaliado. Este conjunto de dados sugere que o efeito tipo-antidepressivo sinérgico produzido pelo tratamento com agmatina (0,01 mg/kg, p.o.) e cetamina (0,1 mg/kg, i.p.) é mediado, pelo menos em parte, pela ativação da via mTOR e produção de proteínas sinápticas no córtex pré-frontal. |
