Avaliação in vitro do potencial efeito antitumoral de novos derivados de imidazo[1,2-a]piridinas e cromonas seleniladas

Abstract

Introdução: O câncer é a segunda principal causa de óbitos no mundo. Bastante complexo e de origem multifatorial, o câncer engloba mais de 100 tipos de doenças. Caracterizado por alterações celulares, esta doença promove desregulação no ciclo celular, resultando em eventos de proliferação exacerbada, insensibilidade aos inibidores de crescimento e a imortalidade celular, e falhas nos mecanismos de morte celular programada. Como consequência destes eventos, pode invadir outros tecidos e órgãos, levando à metástase. Objetivo: Avaliar a atividade antitumoral de novas moléculas em busca de desenvolver fármacos antitumorais mais seletivos e citotóxicos. Sendo assim, derivados de cromonas e imidazopiridinas contendo átomo de selênio em suas estruturas químicas foram estudados. Metodologia: A citotoxicidade das cromonas e imidazopiridinas em estudo, nas concentrações variadas entre 1 μM a 1000 μM, foram testadas em linhagens tumorais MCF-7 (carcinoma de mama humano), HeLa (adenocarcinoma cervical humano) e HepG2 (hepatocarcinoma) utilizando a metodologia do MTT após 72 h de tratamento. Para o ensaio de formação de colônias, foram utilizadas concentrações sub-tóxicas (IC30) e tratamento de 72 h, em células MCF-7 e HepG2, e incubação de 15 dias. A interação e intercalação dos compostos como CT-DNA foi realizada por espectrofotometria UV-Vis, com concentração fixa para o DNA de 150 μM e variações das concentrações dos compostos de 50 μM a 300 μM, e por medida de fluorescência utilizando o agente intercalante iodeto de propídio, respectivamente. A análise de morte celular para avaliar o tipo de morte induzido pelos compostos em células HepG2 foram realizados após 72 h de tratamento em concentrações não-tóxicas. Resultados e Discussão: As cromonas C1 e C3 apresentaram os melhores valores de IC50 para células MCF-7, sendo 33,58 µM e 40,65 µM, respectivamente. Na avaliação do efeito antiproliferativo, C3 apresentou redução bastante significativa na formação de colônias. Os testes de interação e intercalação com CT-DNA demonstraram a capacidade desses compostos de interagirem e intercalarem com o CT-DNA. Já as imidazopiridinas IP-Se-05 e IP-Se-06 foram os compostos que apresentaram os melhores valores de IC50 para a célula HepG2, 0,85 µM e 0,03 µM, respectivamente. O efeito antiproliferativo foi avaliado e IP-Se-06 reduziu consideravelmente a formação de colônias. Quanto à avaliação do tipo de morte celular, IP-Se-06 apresentou resultado significativo na quantidade de células apoptóticas e necróticas. Conclusão: Os resultados apresentados sugerem que os compostos avaliados apresentam efeito antitumoral sendo promissores na pesquisa de novos agentes na terapia contra o câncer, porém mais estudos são necessários para elucidar seu mecanismo de ação.

Introduction: Cancer is the second leading cause of death in the world. Quite complex and multifactorial origin, or cancer of England over 100 types of diseases. Characterized by cellular alterations, this disease promotes cell cycle dysregulation, resulting in exacerbated proliferation events, insensitivity to growth inhibitors and cell immortality, by lesions in cases of programmed cell death. As a consequence of these events, it can invade other tissues and organs, leading to metastasis. Objective: To analyze the antitumor activity of new molecules in order to develop more selective and cytotoxic antitumor drugs. Thus, the compounds of chromones and imidazopyridines that contain selenium atom in their chemical structures were studied. Methodology: Cytotoxicity of study chromones and imidazopyridines in 1 μM - 1000 μM samples was tested on MCF-7 (human breast carcinoma), HeLa (human cervical adenocarcinoma) and HepG2 (hepatocarcinoma) tumor lines using the MTT methodology with 72 h of incubation. For colony training assays, sub-toxic (IC30) and 72 h treatment were used in MCF-7 and HepG2 cells and 15 days incubation. Interaction and intercalation of compounds such as CT-DNA was performed by UV-Vis spectrophotometry, with fixed DNA concentration of 150 μM and testing changes of 50 μM to 300 μM compounds, and by fluorescence measurement using iodide intercalating agent. propidium, respectively. A cell death analysis to assess the type of compound-induced death in HepG2 cells was performed after 72 hours of treatment on non-toxic samples. Results and Discussion: Chromones C1 and C3 showed the best IC50 values for MCF-7 cells, 33,58 µM and 40.65 µM, respectively. In the evaluation of antiproliferative effect, C3 shows quites significant reduction in colony formation. CT-DNA interaction and intercalation tests demonstrated the ability of these compounds to interact and intercalate with CT-DNA. Imidazopyridines IP-Se-05 and IP-Se-06 were the compounds with the best IC50 values for HepG2 cells, 0.85 µM and 0.03 µM, respectively. The antiproliferative effect was evaluated and IP-Se-06 strongly reduced colony formation. Regarding the evaluation of the type of death, IP-SE-06 presented significant result in the amount of apoptotic and necrotic cells. Conclusion: The results presented suggest that compounds subject to antitumor effects are promising in the search for new agents in cancer therapy, but more studies are needed to elucidate their mechanism of action.