Síntese de calcogenetos através da funcionalização da ligação C(sp2)-H de arenos utilizando KIO3 como catalisador: compostos com potencial atividade no combate a doença de Alzheimer

Abstract

Este trabalho consiste no desenvolvimento de uma metodologia simples e ambientalmente favorável para a síntese de calcogenetos de organoíla assimétricos (Se, S) mediante funcionalização da ligação C(sp2)-H, utilizando meio molar equivalente do dicalcogeneto diorganilado e um equivalente molar do areno em questão. Esta medologia é de extrema importância, visto que compostos contendo esta porção possuem um grande potencial para tornarem-se agentes terapêuticos. Após a otimização das condições reacionais utilizando disseleneto de difenila 145 e N,N-dimetilanilina 148, que resultou na escolha de 20 mol% de KIO3 (sal inodoro, não tóxico e de fácil manuseio) como catalisador e 4 equivalentes de etilenoglicol como aditivo. Sob estas condições, uma variedade de produtos monosselenilados 149 foram isolados em bons a ótimos rendimentos. Este protocolo também é extendido a heteroarenos 150, que resultaram nos produtos correspondentes 151, também em bons a excelentes rendimentos. Ampliando o escopo desta metodologia, este sistema também é aplicado utilizando o dissulfeto de difenila 152, resultando nos produtos 153, em rendimentos mais baixos, comparando coms os respectivos produtos selenilados. Este decréscimo pode ser explicado devido a forte ligação S-S do dissulfeto de difenila comparado ao do respectivo disseleneto em questão. Este método também pode ser ampliado utilizando outras fontes de enxofre como por exemplo, do tiofenol 154 e da sulfonil hidrazida 155. Para elucidação do mecanismo desta reação, alguns experimentos de controle foram realizados, e baseados nestes resultados e no que é proposto na literatura, duas possíveis rotas foram propostas. Além disso, alguns dos compostos sintetizados foram avaliados para a inibição da AChE. Os testes mostram que os compostos testados exibem uma alta inibição da enzima AChE comparado a Galantamina (fármaco padrão), demonstrando ser uma importante classe para o desenho de agentes terapêuticos para a doença de Alzheimer. Portanto, pode-se destacar como passos chave deste protocolo beningno e robusto: (1) economia atômica; (2) a utilização de um catalisador não tóxico e de fácil manipulação; (3) regioseletividade; (4) escalonamento da reação; (5) não utilização de metais e solventes; (6) sistema aberto; e (7) aplicável a diferentes fontes de organocalcogênios assim como uma ampla gama de arenos.

Abstract : In this PhD work, we report an eco-friendly approach for the synthesis of unsymmetrical diorganyl chalcogenides (S, Se) via direct C(sp2)-H bond chalcogenation, using half molar equiv. of diorganoyl dichalcogenides and (Hetero)arenes. This is of particular interest since these compounds have the potential for therapeutic application. After screening the standard reaction by using diphenyl diselenide 145 and N,N-dimethyl aniline 148, 20 mol% KIO3, as a non-toxic and easily handled catalyst and 4 molar equiv. of ethylene glycol as an additive is determined to be ideal for this transformation. Under the optimized reaction conditions, a wide range of regioselective selenylated products 149 are isolated in good to excellent yields. The protocol is also extended to the N-heteroarenes 150, which resulted the corresponding products 151 in good to excellent yields. To broaden the scope of this new methodology, the protocol is also applied on diorgnayl disulfides 152, affording the coupling products 153 in comparatively lower yields compared to diselenides. The decrease in the yield values is most likely the stronger S S bond of diaryl disulphides compared to the respective diselenides. The scope of the reaction was futher extended to other sources of sulfur, e.g thiophenol and sulfonylhydrazide. In order to gain some insight on the mechaisim for this transformation, some control experiments are also performed. Based on the results of the control experiments and literature, two plausible route of mechanism for this coupling reaction is proposed. Some of the synthesized products are screened for the inhibition of AChE. The tested compounds exhibited a high percentage inhibition against the enzyme AChE, comparable to the galanthamine of the enzyme AChE, which has proved demonstrated to be important for the design of structurally-related therapeutics for Alzheimer disease The key features of this benign and robust protocol are that it is: (1) atom-economic; (2) performed with a non-toxic and easily handled catalyst; (3) regioselective; (4) gram-scalable;(5) metal-free and solvent-free; (6) open to the air; and (7) applicable to different sources of organochalcogenides as well as a wide range of (hetero)arenes.