Cocristais de piroxicam: estudos de solubilidade termodinâmica, supersaturação e estabilidade

Abstract

A absorção de um fármaco administrado por via oral é dependente da sua capacidade de se dissolver nos fluidos gastrintestinais e da permeabilidade através da parede intestinal. O piroxicam, classificado como um fármaco de classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, possui absorção limitada pela taxa de dissolução, e a solubilidade é uma propriedade físico-química crítica que pode ser alterada visando a melhoria da absorção. Deste modo, os cocristais apresentam-se como uma estratégia, cada vez mais utilizada, para melhorar a solubilidade, a taxa de dissolução in vitro, e consequentemente, a biodisponibilidade de fármacos pouco solúveis, apresentando a vantagem de não haver necessidade de mudar a estrutura molecular e/ou a interação farmacológica. O presente trabalho teve como objetivo obter e caracterizar cocristais de piroxicam (PRX) com a sacarina (SAC) e o ácido salicílico (SLC), bem como realizar estudos de solubilidade termodinâmica visando a compreensão do efeito da solubilização dos cocristais por agentes fisiologicamente relevantes e o impacto destes durante sobre a saturação promovida durante a dissolução, além de avaliar a estabilidade dos cocristais frente à diferentes valores de umidade relativa (RH). O método utilizado para a obtenção dos cocristais foi eficiente, além de simples e passível de reprodutibilidade. As técnicas de caracterização confirmaram a identidade e obtenção dos cocristais. Os modelos matemáticos utilizados para a predição da solubilidade do fármaco e seus cocristais foram capazes de prever de maneira eficaz a solubilidade. A solubilidade do cocristal PRX-SAC variou de 2,0 à 45 vezes a do PRX hidrato (H) na faixa de pH 1,2 à 3,6, enquanto que a do PRX-SLC variou de 1,5 à 25 vezes em uma faixa de pH 1,3 à 4,6, mostrando que a vantagem da solubilidade do cocristal é altamente dependente do pH. Em FeSSIF (fed state simulated intestinal fluid), fármaco e cocristal são solubilizados em diferentes extensões. O cocristal PRX-SAC foi 1,3 vezes mais solúvel do que o PRX (H), e o PRX-SLC 1,4 vezes. A vantagem da solubilidade do cocristal (SA) em relação ao fármaco foi reduzida, onde o PRX-SAC apresentou uma SA de 30 em FeSSIF e 45 em tampão, enquanto que para o PRX-SLC a SA foi de 16 em FeSSIF e 25 em tampão. Os estudos de dissolução evidenciam que o FeSSIF é capaz de promover uma supersaturação para o PRX-SAC, no entanto, não suficiente para sustentar essa vantagem na solubilidade e impedir a conversão para o fármaco. Já o PRX-SLC alcançou uma maior concentração de fármaco e uma supersaturação que se manteve por mais tempo, quando comparado ao tampão. Os estudos de estabilidade mostraram que a absorção de umidade pode levar a formação dos cocristais em misturas físicas, na presença e ausência de PVP. Diferentes valores de umidade relativa (RH) foram utilizados e as amostras analisadas por até 30 dias. O aumento da RH levou a uma formação mais extensiva do cocristal PRX-SAC, enquanto que para o cocristal PRX-SLC observou-se uma formação mais rápida. Na presença de PVP uma formação mais rápida (em 24h) foi observada para o PRX-SAC, enquanto que para o PRX-SLC uma formação mais extensiva foi observada através da presença de picos mais intensos. Os cocristais não se converteram para fármaco nas condições estudadas. O presente estudo mostrou que os cocristais estudados foram mais solúveis do que o fármaco, e a medida que o pH aumenta esta vantagem na solubilidade torna-se mais pronunciada. Quando avaliados em meio biorrelevante, os cocristais apresentaram uma menor vantagem na solubilidade (Scocristal/Sfármaco) em FeSSIF quando comparado com tampão aquoso. No entanto, cocristais que apresentam uma alta SA podem ter seu potencial para melhorar a dissolução abdicado, enquanto cocristais que apresentam uma menor SA podem ser capazes de alcançar uma maior Cmax em relação ao fármaco. Ademais, o índice de supersaturação demonstrou ser um valioso indicador do risco de conversão do cocristal para o fármaco.

Abstract : The absorption of an orally administered drug will depend on its ability to dissolve into gastrointestinal fluids and their permeability through the intestinal wall. Piroxicam (PRX) is classified as a class II drug of the Biopharmaceutical Classification System and can have their absorption limited by the rate of dissolution. In this way, solubility is a critical physicochemical property that can be altered in order to improve absorption. Thus, cocrystals present an increasingly used strategy to improve solubility, in vitro dissolution rate, and consequently the bioavailability of poorly soluble drugs, with the advantage that there is no need to change the structure molecular and/or pharmaceutical interaction. The aim of the present work was to obtain and characterize PRX cocrystals with saccharin (SAC) and salicylic acid (SLC), as well as to perform thermodynamic solubility studies aiming to understand the effect of the solubilization of cocrystals by physiologically relevant agents and the impacts of these during the saturation promoted during dissolution, besides evaluating the stability of the cocrystals against different relative humidity (RH). The method used to obtain the cocrystals was efficient, being simple and reproducible. The characterization techniques confirmed the identity of cocrystals. The mathematical models used to predict the solubility of drug and its cocrystals were able to predict effectively. The PRX hydrated (H) form was used for solubility studies. The PRX-SAC solubility varied from 2.0 to 45 times the PRX (H) solubility in a range of pH 1.2 to 3.6, whereas that PRX-SLC solubility ranged from 1.5 to 25 times at pH range of 1.3 to 4.6, showing that the solubility advantage of cocrystal is highly dependent on pH. In FeSSIF (Fed State Simulated Intestinal Fluid) drug and cocrystal were solubilized in different extensions. The PRX-SAC cocrystal was 1.3 times more soluble than PRX (H) and PRX-SLC 1.4 times. The solubility advantage (SA) of cocrystal relative to drug was reduced, where PRX-SAC presented a SA of 30 in FeSSIF and 45 in buffer, whereas PRX-SLC SA was 16 in FeSSIF and 25 in buffer. Dissolution studies evidenced that FeSSIF is capable of promoting a supersaturation for PRX-SAC, however, not sufficient to support this advantage in solubility and prevent conversion to drug. PRX-SLC, on the other hand, achieved a higher concentration of drug and supersaturation compared to buffer. Stability studies have shown that moisture sorption can lead to cocrystal formation in physical mixtures, in the presence and absence of PVP. Desired RH conditions during storage at 25°C was generated in glass desiccators saturated salt and samples were analyzed for up to 30 days. The increase of the RH led to a more extensive cocrystal formation for PRX-SAC, whereas for PRX-SLC a faster formation was observed. In the presence of PVP a faster formation (in 24 hours) was observed for PRX-SAC, while for PRX-SLC a more extensive formation was observed by the presence of higher and intense peaks. Cocrystals didn t convert to drug under the conditions studied. The present study shown that both cocrystals were more soluble than drug, and the increase of pH increases this solubility advantage. Cocrystals shown a lower solubility advantage (SA) in FeSSIF compared with aqueous buffer. However, cocrystal with highest SA negated the cocrystal potential dissolution enhancement, whereas a lower SA achieved higher Cmax and AUCdis than drug. SA varies with cocrystal as well as solution conditions and can streamline cocrystal development.