A influência de biomarcadores inflamatórios na doença óssea de paget

Abstract

A etiologia da doença óssea de Paget (DOP) ainda não está completamente elucidada. Os pacientes com DOP podem apresentar alterações nas concentrações de biomarcadores inflamatórios que podem estar relacionados à patogênese da doença. Este estudo foi realizado para avaliar a influência de citocinas pró [interleucinas (IL) IL-2, interferon-gama (IFN-?)], e anti-inflamatórias (IL-4, IL-10), enzimas [mieloperoxidase (MPO), adenosina-desaminase (ADA)], além dos metabólitos do óxido nítrico (NOx) em pacientes com DOP. Métodos: As concentrações séricas da IL-2 -IL-4, IL-10, IFN-?, MPO, ADA e NOx foram realizadas em 53 pacientes com DOP e em 24 controles com osteoartrite. Com o objetivo de estudar a possível relação entre a atividade de doença e as concentrações dos biomarcadores inflamatórios, os pacientes com DOP foram distribuídos em grupos de doença ativa (n = 37) e inativa (n =16) de acordo com a captação da cintilografia óssea. Neste estudo também foram analisados os mesmos biomarcadores inflamatórios em cinco pacientes com DOP que receberam tratamento com ácido zoledrônico (5 mg), antes e 3 meses após a infusão da medicação. A metodologia utilizada para análise dos biomarcadores foram testes colorimétricos (MPO, ADA e NOx) ou citometria de fluxo (citocinas). As diferenças estatísticas dos biomarcadores inflamatórios (IL-2, IL-4, IL-10, IFN-?, MPO, ADA e NOx) entre os grupos (pacientes e controles) foram avaliadas pelo teste ANOVA, ou por teste t de Student, quando necessário. Correlações entre variáveis lineares foram analisadas por regressão linear. Mudanças nos biomarcadores inflamatórios, extensão de doença, doença ativa e inativa e o grupo tratado com ácido zoledrônico foram analisados utilizando análise de medidas repetidas. Para todas as análises, foi considerado um nível de significância de 5%. Resultados: Pacientes com DOP apresentaram concentrações séricas elevadas de IL-2 (p = 0,029), e diminuídas de MPO (p < 0,0001), quando comparados ao grupo controle. Análises dos pacientes com doença ativa versus inativa revelaram somente concentrações elevadas de MPO nos pacientes com DOP inativa (p = 0,036). Em cinco pacientes que receberam ácido zoledrônico intravenoso foi observada uma redução nas concentrações de IL-2 após o tratamento (p = 0,014). Conclusão: Este trabalho demonstrou que as concentrações elevadas de IL-2, e diminuídas de MPO, podem refletir a ativação do sistema imune e/ou da osteoclastogênese. Além disso, este trabalho sugere também que um dos prováveis mecanismos de ação do ácido zoledrônico possa ser via redução nas concentrações de IL-2, e isto pode estar relacionado à redução da osteoclastogênese.

Abstract: The etiology of Paget disease of bone (PDB) is not fully elucidated. Patients with PDB could have alterations in levels of inflammatory biomarkers that might be related to the pathogenesis disease. This study was undertaken to evaluate the pro [interleukin (IL) IL-2, interferon-gamma (IFN-?)] and anti-inflammatory cytokines levels, (IL-4, IL-10), enzymes [myeloperoxidase (MPO), adenosine-deaminase (ADA)] beside nitric oxide metabolites (NOx) in patients with PDB. Methods: Serum levels of IL-2 -IL-4, IL-10, IFN-?, MPO, ADA and NOx were measured in 53 patients with PDB and in 24 control subjects with osteoarthritis. To study the possible relation between disease activity and inflammatory biomarker levels, patients with PDB were distributed in active (n = 37) and inactive (n =16) disease groups according to the bone scintigraphies results. We also compared the inflammatory biomarker levels in five patients with PDB treated with zoledronic acid 5 mg, before and three months after its administration. The colourimetric or cytometry methodologies were employed to analyze: MPO, ADA and NOx or cytokines, respectively. Differences in inflammatory biomarker levels (IL-2, IL-4, IL-10, IFN-?, MPO, ADA, NOx) between groups (patients and controls) were analyzed using either analysis of variance (ANOVA) or the Student t test, when necessary. Correlations between linear variables were analyzed by linear regression. Changes in inflammatory biomarker levels, disease extension, active and inactive disease, and zoledronic acid treatment were analyzed using a repeated-measures analysis. For all analysis, it was considered an alpha-error of 5%. Results: Patients with PDB presented higher serum levels of IL-2 (p = 0.029) and lower levels of MPO compared to control group (p < 0.0001). The analysis of patients with active versus inactive PDB showed only lower levels of MPO in patients with inactive PDB (p = 0.036). In five patients who received zoledronic acid during the study period, we observed a decrease in IL-2 levels after treatment (p = 0.014). Conclusion: Our work demonstrated that both higher levels of IL-2 and lower levels of MPO in patients with PDB may reflect the activation of immune system and/or osteoclastogenesis process. In addition, we found that one of the mechanisms of zoledronic acid may be via decreasing IL-2 levels in PDB, and this effect may be correlated with osteoclastogenesis.