Enzymatic ring opening polymerization of poly(globalide-co- -caprolactone) by means of supercritical technology and post functionalization by thiol-ene reactions

Abstract

Durante as últimas décadas, muitos esforços têm sido realizados no desenvolvimento de novos dispositivos biocompatíveis e biorreabsorvíveis para aplicação biomédica, visando melhorar a qualidade de vida de pacientes. Poliésteres são uma das classes de polímeros mais estudadas para estas aplicações, devido a sua capacidade de serem bioreabsorvidos e/ou biodegradados, além de serem biocompatíveis. A polimerização de poliésteres por abertura de anel pode ser realizada por enzimas, consideradas catalisadores green, visto que o seu uso não gera resíduos tóxicos e a reação pode ser conduzida em condições brandas de forma eficiente. O uso de fluidos supercríticos como substituintes de solventes orgânicos tóxicos também vem provando ser uma alternativa limpa para a produção de polímeros para aplicação em dispositivos biomédicos. Neste contexto este trabalho relata a síntese de poli(globalide-co-e-caprolactona) (PGlCL) por polimerização por abertura de anel via enzimática (e-ROP) utilizando tecnologia supercrítica e sua posterior funcionalização via reações tiol-eno. PGlCL foi sintetizada por e-ROP utilizando como solventes o dióxido de carbono supercrítico (scCO2) e a mistura scCO2+diclorometano (DCM). Foram utilizadas diferentes razões de comonômeros Gl/CL. Com relação aos valores de massa molar, maiores teores de Gl (relativo a quantidade total de monômeros) levaram a maiores os valores de massa molar. O uso de scCO2 + DCM causou redução nos valores de massa molar, em comparação com os valores obtidos para scCO2 puro. O uso de DCM como cossolvente também causou maior produção de oligômeros cíclicos, causando um comportamento de fusão duplo. Amostras de PGlCL com diferentes razões de Gl/CL sintetizadas utilizando scCO2 puro foram então funcionalizadas com N-acetilcisteína através de reações tiol-eno. A insaturação presente nas unidades de Gl permitiu esta conjugação, e o PGlCL funcionalizado apresentou menor cristalinidade (sendo totalmente amorfo para teores de Gl maiores que 50%), e maior hidrofilicidade, além de potencial antioxidante. Estas características devem melhorar a degradação do material e são interessantes para aplicações biomédicas, especialmente quando a biorreabsorção é desejada. Visando futuras aplicações na nanomedicina, nanopartículas (NPs) de PGlCL foram também produzidas. A superfície das NPs foi funcionalizada via reações tiol-eno com a proteína BSA de forma bem-sucedida, reduzindo a internalização das NPs por células imunológicas. O PGlCL mostrou ser um copolímero muito funcional com forte potencial para futuras aplicações como um biomaterial.

Abstract : During the last decades, many efforts have been made in the development of new biocompatible and bioresorbable polymeric devices for biomedical application, aiming to improve the quality of life of the patients. Polyesters are one of the most studied polymers to these applications, due to its capacity of being bioresorbed/biodegraded, besides being biocompatible. The ring opening polymerization reaction of polyesters may be catalyzed by enzymes, considered as green catalysts, since it does not generate toxic residues and the reaction can be carried on under mild conditions in an efficient way. The use of supercritical fluids, in substitution to toxic organic solvents is also proving to be a clean alternative to the production of polymers for application in biomedical devices. In this context, this work reported the synthesis of poly(globalide-e-caprolactone) (PGlCL) by enzymatic ring opening polymerization (e-ROP) using supercritical technology and its subsequent functionalization via thiol-ene reactions. PGlCL was synthesized by e-ROP using supercritical carbon dioxide (scCO2) and the mixture scCO2 + dichloromethane (DCM) as solvents. Different Gl/CL comonomer ratios were used. Regarding the molecular weight values, higher Gl contents (relative to the total monomers amount), led to higher PGlCL molecular weight values. The use of scCO2 + DCM caused a decrease on molecular weight values, in comparison to the use of only scCO2. The use of DCM as cosolvent also increased the production of cyclic oligomers, causing a double melting point behavior. Samples of PGlCL with different Gl/CL ratio synthesized using only scCO2 were then successfully functionalized with N-acetylcysteine by thiol-ene reaction. The unsaturation present in Gl units enabled this conjugation, and the functionalized copolymer PGlCL-NAC presented lower crystallinity (being totally amorphous for Gl contents higher than 50%) and higher hydrophilicity, besides presenting antioxidant potential. These characteristics should improve the material degradation and are interesting for biomedical applications, especially when bioresorption is desired. Aiming future applications in nanomedicine, nanoparticles (NPs) made of PGlCL were also produced. The surface of the NPs was successfully functionalized by thiol-ene reactions with the protein BSA, reducing the internalization of the NPs by immune cells. PGlCL showed to be a very functional copolymer with strong potential for future applications as a biomaterial.