Desenvolvimento e investigação de sistemas supersaturados de liberação do fármaco telmirsatana

Abstract

A telmisartana (TEL) é um fármaco considerado primeira linha de tratamento da hipertensão arterial. Este apresenta características físico-químicas complexas e propriedades biofarmacêuticas de baixa solubilidade aquosa e alta permeabilidade nas membranas biológicas. Dentre as estratégias para contornar essa problemática da baixa solubilidade aquosa, destacam-se os sistemas supersaturados de liberação de fármacos (SDDS), a exemplo dos cocristais (CC) e dispersões sólidas amorfas (DSA). Esses sistemas promovem uma rápida solubilização do fármaco (spring) acima da sua saturação (supersaturação) nos fluidos gastrointestinais. Dessa forma, os SDDS contribuem na melhoria da absorção e biodisponibilidade de fármacos desde que esta condição seja mantida por tempo fisiologicamente relevante. No entanto, uma vez que o estado de supersaturação também é a força motriz para a precipitação deste na sua forma mais estável, levando a uma diminuição da concentração em solução, o emprego adequado de polímeros inibidores de precipitação (parachute) é considerado um fator determinante no sucesso do sistema. Neste estudo, foram obtidos SDDS de TEL com sucesso pela técnica de moagem mecânica. O polímero entérico HPMCAS de médio peso molecular (HPMCAS) demonstrou ser capaz de manter o estado altamente energético de supersaturação do fármaco moído (TELG), mesmo em baixas concentrações em tampão pH 7,5, sendo selecionado para compor as DSA. A presença de HPMCAS nas DSA proporcionou a manutenção da supersaturação do fármaco independente da concentração utilizada (25, 50 e 75%), tanto em tampão fosfato pH 7,5, quanto em FaSSGF pH 1,2. e FaSSIF pH 6,5. Consequentemente, todas as DSA apresentaram maior área sobre a curva comparadas ao medicamento comercial Micardis® em ambos os meios. Uma vez que os sistemas desenvolvidos atingiram altas concentrações de dissolução do fármaco por tempo fisiologicamente relevante (120-240 min) em comparação à TEL na forma cristalina, em ambos os meios avaliados, estes sistemas (TELG e DSA), são considerados promissores na manutenção da supersatuação e, consequentemente, apresentam potencial na melhoria da biodisponibilidade oral da TEL in vivo.

Abstract: Telmisartan (TEL) is considered the first line treatment drug for high blood pressure. It presents complex physicochemical characteristics and biopharmaceutical properties of low aqueous solubility and high permeability in biological membranes. Supersaturated drug release systems (SDDS) outstands among other strategies to overcome the drug low aqueous solubility issue, such as cocrystals (CC) and amorphous solid dispersions (DSA). These systems are characterized by the promotion of a rapid drug solubilisation \"spring\" above their saturation concentration (supersaturation) in gastrointestinal fluids. In this way, SDDSs are able to improve the drug absorption and bioavailability if this condition is maintained for physiologically relevant time. However, since the supersaturation state is also the driving force for drug precipitation into its most stable form, leading to a decrease in solution concentration, the proper use of polymer inhibitors \"parachute\" is considered a determining factor for the success of the system. In this study, TEL SDDS was successfully obtained by mechanical milling technique. The medium molecular weight of HPMCAS enteric polymer (HPMCAS) has demonstrated to be able to maintain the supersaturation highly energetic state of the milled drug (TELG), even at in low concentrations in pH 7.5 phosphate buffer, being selected to make the composition of the DSA. The presence of HPMCAS in DSA provided the maintenance of drug supersaturation regardless of the concentration used (25, 50 and 75%),in both media: phosphate buffer pH 7.5, FaSSGF pH 1.2. and FaSSIF pH 6.5. Consequently, all DSA showed bigger area under the curve when compared to the commercial drug Micardis® in both media. Once the systems developed were able to reach high concentrations of drug dissolution for physiologically relevant time (120-240 min) compared to crystalline TEL, in both evaluated media, these systems (TELG and DSA) are considered promising in maintenance of the supersaturation and, consequently, has potential in improving the oral bioavailability of TEL in vivo.