Estudo dos fatores que influenciam as propriedades tecnológicas e biofarmacotécnicas de pellets liquissólidos de felodipino obtidos pela tecnologia de extrusão-esferonização

Abstract

A tecnologia de pellets liquissólidos obtidos por extrusão-esferonização tem se mostrado promissora para melhorar o perfil de dissolução de fármacos de baixa solubilidade aquosa (BCS II e IV). Entretanto, a influência de variáveis de formulação sobre as propriedades tecnológicas desses sistemas ainda necessita ser explorada. Nesse trabalho, foram utilizados planejamentos experimentais do tipo mistura e metodologia de superfície de resposta (MSR). Primeiramente, foram realizados estudos preliminares, sem a presença de fármaco, utilizando duas matrizes experimentais do tipo mistura. Foram avaliados o tipo e o teor de solvente não volátil (SNV) (A-Kolliphor® EL; 0 a 40 % ou A-PEG 400; 0 a 31,1 %), material de revestimento (B-crospovidona; 0 a 50%) e material carreador celulose microcristalina (C-CMC; 27 a 100 %). A superfície apresentou-se mais rugosa para os pellets liquissólidos, especialmente com o aumento do teor de crospovidona, sem, entretanto, prejudicar a esfericidade. A quantidade requerida de líquido de granulação (LG) reduziu com o aumento do teor dos dois SNV, mas aumentou com o aumento dos teores de crospovidona e de CMC. O aumento do teor de todos os fatores influenciou no aumento do teor de umidade (TU) dos pellets. Houve aumento do tamanho de partícula (TP) com o aumento do teor do Kolliphor® EL, mas redução do TP com o aumento do teor de crospovidona, atrelada à diminuição do teor de CMC (interação BC). O mesmo comportamento do TP ocorreu para a matriz de PEG 400, mas sem a presença de interação BC. O aumento do teor de Kolliphor® EL, concomitantemente à diminuição dos teores de crospovidona (interação AB) ou de CMC (interação AC), resultou em maior dispersão do tamanho de partícula (DTP). Não foram observadas interações para a matriz com PEG 400, sendo que a DTP aumentou com acréscimo do teor do PEG 400 e diminuição dos teores de crospovidona e de CMC. Os valores de densidades aparente (?a) e de compactação (?c) diminuíram com o aumento do teor de crospovidona, e com o aumento do teor de Kolliphor® EL concomitantemente à redução da concentração de CMC (interação AC). O mesmo comportamento foi observado para a densidade real (?r), mas sem a presença de interação AC. Na matriz com PEG 400, as densidades ?a, ?c e ?r não foram influenciadas por nenhum dos fatores. As respostas índice de Carr (IC), razão de Hausner (RH), índice de esfericidade (IE) e friabilidade (FR) não foram influenciadas por nenhum dos fatores estudados, nas duas matrizes de SNV. Houve aumento do ângulo de repouso (AoR) com o acréscimo do teor de ambos os SNV, sem, entretanto, comprometer o fluxo das formulações. Na segunda etapa do estudo, foi construída uma matriz experimental do tipo MSR, avaliando o teor de SNV (Kolliphor® EL; 0 a 40 %), teor do material de revestimento (crospovidona; 10 a 40 %) e teor de fármaco (felodipino; 5 a 20 %). Nenhuma interação foi observada para as respostas analisadas. Houve aumento do rendimento total (RT) e da fração útil (RU) com a elevação no teor de Kolliphor® EL e de fármaco, sendo que o teor de crospovidona não teve influência significativa. O TP aumentou com o acréscimo de Kolliphor® EL, não sendo influenciado pelos demais fatores. As respostas (?a) e (?c) aumentaram com o aumento do teor de fármaco e diminuíram com o aumento do teor de crospovidona, mas não foram influenciadas pelo teor de Kolliphor EL. Houve aumento do IC com diminuição nos teores de Kolliphor® EL e de fármaco. Por sua vez, o RH e o IE não foram influenciados por nenhum fator estudado. Observou-se aumento do AoR com o acréscimo de Kolliphor® EL, contudo, mantendo valores dentro do preconizado para boas propriedades de fluxo. O perfil de dissolução para os pellets liquissólidos foi 3 vezes superior quando comparado aos pellets convencionais. Foi observado aumento da Q% nos tempos de 20, 40 e 60 min com o aumento do teor de Kolliphor® EL e diminuição do teor de fármaco. Nos tempos de 90 e 120 min apenas o aumento no teor de Kolliphor® EL influenciou positivamente. Maiores proporções de SNV em relação ao fármaco (1:8) promoveram maior solubilidade da medicação líquida (ML) no meio de dissolução. Houve correlação entre a performance de dissolução e a solubilidade da ML no meio de dissolução. A avaliação da influência dos fatores de formulação utilizando planejamentos experimentais permitiu uma melhor compreensão dos pellets liquissólidos e a produção de formulações com elevado teor de SNV, sendo uma alternativa tecnológica importante na veiculação de fármacos de baixa solubilidade.

Abstract : Liquisolid pellets technology obtained by extrusion-spheronization has shown to be promising to improve the dissolution profile of low solubility aqueous drugs (BCS II and IV). However, the influence of formulation variables on the technological properties of these systems still needs to be explored. In this work, experimental design of the mixture experimental design and response surface methodology (RSM) was used. First, preliminary studies were performed, without the presence of drug, using two experimental matrices of mixture experimental design. The type and content of non-volatile solvent (NVS) were evaluated (A-Kolliphor®, 0 to 40% or A-PEG 400, 0 to 31.1%), coating material (B-crospovidone, 0 to 50%) and microcrystalline cellulose carrier material (C-MCC; 27 to 100%) The surface was more rough for liquisolid pellets, especially with the increase of crospovidone content, without however impairing sphericity. The required amount of granulation liquid (GL) decreased with the increase in the two NVSs content, but increased with increasing crospovidone and MCC contents. The increase in the content of all the factors influenced the increase of the moisture content (MT) of the pellets. There was an increase in particle size (PS) with increasing Kolliphor® EL content, but a reduction in PS with the increase of crospovidone content, linked to a decrease in CMC content (BC interaction). The same PS behavior occurred for the PEG 400 matrix, but without the presence of BC interaction. Increased content of Kolliphor® EL, concomitantly with the decrease of crospovidone content (AB interaction) or CMC (AC interaction), resulted in higher particle size dispersion (PSD). No interactions were observed for the matrix with PEG 400, while PSD increased with increase of PEG 400 content and decrease of crospovidone and CMC contents. The values of bulk density (?b) and tapped density (?t) decreased with increasing crospovidone content, and with increased Kolliphor® EL content concomitantly with the reduction of CMC concentration (AC interaction). The same behavior was observed for the true density (?r), but without the presence of AC interaction. In the matrix with PEG 400, the densities ?b, ?t and ?r were not influenced by any of the factors. Carr index (CI), Hausner ratio (HR), aspect ratio (AR) and friability (FR) were not influenced by any of the factors studied in the two NVS matrices. There was an increase in the angle of repose (AoR) with the addition of both NVS contents, without, however, compromising the formulations flowability. In the second stage of the study, an experimental RSM-type matrix was constructed, evaluating the content of NVS (Kolliphor® EL, 0-40%), coating material content (crospovidone, 10-40%) and drug content (felodipine, 5 to 20%). No interaction was observed for the responses analyzed. There was an increase in the total yield (TY) and the useful fraction (UF) with the increase in Kolliphor® EL and drug content, and the crospovidone content had no significant influence. PS increased with the addition of Kolliphor® EL, not being influenced by the other factors. The responses (?b) and (?t) increased with increasing drug content and decreased with increase in crospovidone content, but were not influenced by Kolliphor® EL content. There was an increase in CI with decrease in Kolliphor® EL and drug levels. In turn, HR and AR were not influenced by any factor studied. An increase in AoR was observed with the addition of Kolliphor® EL, however, maintaining values within the recommended for good flow properties. The dissolution profile for liquisolid pellets was 3 times higher when compared to conventional pellets. An increase of Q% at 20, 40 and 60 min times was observed with increase in Kolliphor® EL content and decrease in drug content. At 90 and 120 min times, only the increase in Kolliphor® EL content presented a positive influence. Higher NVS to drug ratios (1:8) promoted greater solubility of the liquid medication (LM) in the dissolution medium. There was a correlation between the dissolution performance and the solubility of LM in the dissolution medium. The evaluation of the influence of the formulation factors using experimental designs allowed a better understanding of the liquisolid pellets and the production of formulations with high NVS content, being an important technological alternative in the delivery of low solubility drugs.