Micropartículas contendo brometo de ipratrópio para administração via inalatória: desenvolvimento, caracterização e avaliação in vitro

Abstract

O fármaco brometo de ipratrópio (BI) é broncodilatador muscarínico amplamente utilizado no tratamento de doenças pulmonares. Administrado na forma de solução para nebulização, o BI pode acarretar glaucoma, em pacientes predispostos. Atualmente não estão disponíveis no mercado apresentações de BI na forma de pó para inalação (DPI), com isso o presente estudo visou desenvolver micropartículas contendo BI, utilizando a metodologia de secagem por aspersão, em inglês spray-drying (SD). Para tanto, confirmou-se a identidade das matérias-primas e então, foi realizado um estudo de interação selecionando como carreadores ß-CD, HP-ß-CD e QTS. Com os selecionados desenvolveu-se uma metodologia de superfície de resposta (MSR), obtendo dessa forma 32 amostras contendo apenas os carreadores. Com a análise de rendimento e tamanho de partícula, as variáveis foram ajustadas e o BI foi incorporado, obtendo assim, 16 formulações. A seleção das formulações mais promissoras foi realizada considerando tamanho de partícula, diâmetro aerodinâmico, composição, rendimento e doseamento de fármaco, sendo quatro formulações elegidas para os ensaios mais complexos. Além da caracterização no estado sólido, foi realizada a avaliação aerodinâmica por meio do Next generation impactor (NGI), a qual demonstrou que as quatro formulações atingem os pulmões, estimou-se ainda, predomínio de ação local. Quanto à deposição pulmonar, foi avaliada por ângulo de contato, indicando fácil deposição, sendo que todas as amostras apresentam caráter hidrofílico. A liberação do BI foi realizada em células de Franz com membranas de diálise celulósicas, onde todas as formulações apresentaram potencial de liberação modificada, sendo que as formulações contendo QTS apresentaram maior liberação de fármaco e de forma controlada e progressiva. Dentre as quatro formulações selecionadas, demonstraram-se mais promissoras F14 e F5, compostas por BI/ß-CD e BI/QTS, respectivamente. De maneira geral, foi possível desenvolver formulações DPI de BI e elucidar interações entre os compostos, sendo os dados obtidos relevantes na elaboração de uma formulação comercial.

Abstract : The drug ipratropium bromide (BI) is a muscarinic bronchodilator widely used in the treatment of lung diseases. Administered as a solution for nebulization, BI may lead to glaucoma in predisposed patients. Currently, there is not a formulation of the drug ipratropium bromide (BI) in the form of powder for inhalation (DPI), so the present study aimed to develop microparticles containing BI, using the spray-drying (SD) methodology. For this, the identity of the raw materials was confirmed and an interaction study was carried out selecting ß-CD, HP-ß-CD and QTS as carriers. With the selected ones, a response surface methodology (MSR) was developed, obtaining in this way 32 samples containing only the carriers. With the analysis of yield and particle size, the variables were adjusted and the BI was incorporated, thus obtaining 16 formulations. The selection of the most promising formulations were done considering particle size, aerodynamic diameter, composition, yield and drug dosage, then four formulations were chosen to continue with the more complex assays. In addition to the solid state characterization, the aerodynamic evaluation was performed by the Next generation impactor (NGI), which demonstrated that the four formulations reach the lungs, and also estimated a predominance of local action. Regarding the pulmonary deposition, it was evaluated by contact angle, indicating easy deposition, and all samples presented hydrophilic character. The release of BI was performed in Franz cells with cellulosic dialysis membranes, where all formulations had a modified release potential, and the formulations containing QTS presented higher drug release and with slow and progressive release profile. Among the four formulations selected, the most promising were F14 and F5, composed of BI/ß-CD and BI/QTS, respectively. In general, it was possible to develop DPI formulations of BI and to elucidate interactions between the compounds, the data obtained were relevant in the elaboration of a commercial formulation.