Reconhecimento molecular de pilararenos sobre ácidos 3-carboxi-1,2-benzisoxazóis, ácido 2-carboxiftalanílico e metanfetamina: investigação de efeitos cinéticos, aplicabilidades e perspectivas

Abstract

Esta tese de doutoramento está dividida em 3 capítulos correlacionados. No primeiro, foram investigadas as reações de descarboxilação de dois derivados nitrados do ácido 3-carboxi-1,2-benzisoxazol (CBI), o 6-NitroCBI e o 5,6-DinitroCBI. O estudo foi realizado tanto na ausência quanto na presença de pilar[n]arenos (n = 5 e 6) funcionalizados com grupos trimetilamônio (P5A e P6A, respectivamente). Na ausência dos macrociclos, o 5,6-DinitroCBI apresentou maior reatividade em solução e maior estabilidade térmica no estado sólido. Cálculos computacionais revelaram estados de transição similares para ambos os CBIs. Na presença dos pilararenos as reações foram catalisadas, exceto o sistema 6-NitroCBI?P5A que apresentou efeitos inibitórios. Os dados experimentais e simulações de dinâmica molecular elucidaram os efeitos catalíticos e inibitórios como resultado de 3 principais fatores: (1) alteração do número de ligações de hidrogênio entre o solvente (H2O) e o grupo carboxila dos CBIs, (2) mudança na polarização da ligação O-N do anel isoxazol e (3) redução do efeito indutivo do grupo NO2 por efeitos de campo. No segundo, foi investigada a decomposição do ácido 2-carboxiftalanílico (CPA) na presença do P5A e P6A. Apenas o P5A apresentou influência cinética sobre a reação, com aumento dos efeitos inibitórios em direção ao pH fisiológico. Os dados de RMN (titulação e ROESY) e ESI-MS elucidaram a geometria do complexo como R:S2. O tratamento dos dados revelaram a ocorrência de inversão de cooperatividade (negativa para positiva) com o aumento do pH, um comportamento similar ao observado em enzimas alostéricas. O mecanismo inibitório foi elucidado com base na teoria espaço-temporal, sendo a restrição dos grupos carboxila do CPA o fator determinante sobre os efeitos observados. No terceiro, dados preliminares mostraram grande faixa de tamponamento (pH 3,2?7,2) para o pilar[5]areno funcionalizado com grupos carboxila (P5C). Seu reconhecimento molecular sobre a metanfetamina (MA) em condições próximas à fisiológica apresentou indícios de um sistema R2:S (K1:1 e K2:1 iguais à 23,42 e 28,72 L?mol-1, respectivamente) com capacidade de autoconversão para R:S com dependência pela concentração de MA. Todos os três capítulos desenvolvidos nesta tese tiveram o conceito de reconhecimento molecular como princípio base dos efeitos cinéticos observados (catálise ou inibição) e das perspectivas de aplicação (sensores químicos, entrega controlada e terapia de associação).<br>

Abstract: This doctoral thesis is divided into 3 correlated chapters. In the first one, the decarboxylation reactions of two nitrated derivatives of 3-carboxy-1,2-benzisoxazole acid (CBI) were investigated, 6-NitroCBI and 5,6-DinitroCBI. The study was performed both in the absence and in the presence of pillar[n]arenes (n = 5 and 6) functionalized with trimethylammonium groups (P5A and P6A, respectively). In the absence of the macrocycles, the 5,6-DinitroCBI presented higher reactivity in solution and thermal stability in solid state. Computational calculations revealed similar transition states for both CBIs. In the presence of the pillararenes the reactions were catalyzed, except for the 6-NitroCBI?P5A system that presented inhibitory effects. The experimental data and molecular dynamics simulations elucidated the catalytic and inhibitory effects as a result of 3 main factors: (1) change in the number of hydrogen bonds between the solvent (H2O) and the carboxyl groups of the CBIs, (2) change in the polarization of the O-N bond of the isoxazole ring and (3) reduction of the inductive effect of the NO2 group by field effects. In the second, the decomposition of 2-carboxyphthalanilic acid (CPA) was investigated in the presence of P5A and P6A. Only P5A showed kinetic influence on the reaction, with inhibitory effects increased towards the physiological pH. NMR (titration and ROESY) and ESI-MS data elucidated the geometry of the complex as R:S2. The data analysis revealed the occurrence of cooperativity inversion (negative to positive) with increasing pH, the similar behavior to that observed in allosteric enzymes. The inhibitory mechanism was elucidated based on the spatiotemporal theory, with the restriction of the carboxyl groups of CPA being the determining factor on the observed effects. In the third, preliminary data showed a wide buffering region (pH 3.2?7.2) for the pillar[5]arene functionalized with carboxyl groups (P5C). Its molecular recognition on methamphetamine (MA) at pH close to physiological presented evidence of R2:S system (K1:1 and K2:1 values of 23.42 and 28.72 L?mol-1, respectively) with autoconversion capacity for R:S depending on the MA concentration. All three chapters developed in this thesis had the concept of molecular recognition as the basic principle of the observed kinetic effects (catalysis or inhibition) and of the application perspectives (chemical sensors, drug delivery and association therapy).