In-silico design of cage-type cyclophanes

Abstract

Introdução: Sistemas moleculares em química supramolecular têm uma grande importância para entender a bioquímica de seres vivos, e potencial aplicação nas áreas de medicina, farmácia, engenharia química e ambiental, entre outras. Com a evolução do conhecimento a cerca de interações inter-moleculares, muitos estudos teóricos e experimentais tomaram como frente este tópico desenvolvendo ainda mais o conceito, o que levou a diversas aplicações dos sistemas supramoleculares. Ciclofanos do tipo gaiola são conhecidos por possuírem estruturas moleculares com ao menos um anel aromático, e cadeias carbônicas conectadas ao sistema fi, formando uma cavidade. A modificação química estrutural em ciclofanos, com relação a natureza eletrônica dos anéis, e dos heteroátomos nas pontes saturadas, pode influenciar interações intramoleculares que estes têm com outras espécies, bem como suas interações intramoleculares. O presente projeto de pesquisa desvendou a natureza física das interações não covalentes em dois tipos de ciclofanos do tipo gaiola, através de estudos de estrutura eletrônica molecular dos grupos funcionais. O primeiro tipo de cilcofano com uma gaiola em formato de cúpula (dome cage-type), e o segundo com formato cilíndrico (cylindric cage-type). No ciclofano tipo-cúpula, que possui um hidrogênio interno a gaiola e apontado em dieração ao centro de seu anel aromático, procurou-se encontrar a menor distância C?H· · · fi, bem como explicar por quais motivos esta estrutura é capaz de aproximar tais grupos funcionais. No ciclofano tipo-cilíndro, também conhecidos como cilindrofanos, que contém dois anéis arênicos, três pontes alífaticas conectadas ao sistema aromáticos nas posições 1,3,5, e um heteroátomolocalizado em uma posição equidistante aos anéis, estudou-se a influência que modificações nos grupos funcionais da gaiola do sistema aceptor têm na coordenação do ânion fluoreto. Objetivos: O principal foco deste trabalho foi compreender a natureza física de in-terações não-covalentes nos dois tipos de ciclofanos apresentados na ilus-tração esquematica acima. Através de métodos de estrutura eletrônica molecular, procurou-se racionalizar a influência que as modificações es-truturais propostas pudessem ter a cerca do problema químico específico de cada ciclofano. Os objetivos específicos foram: ? Ciclofanos Tipo-Cúpula: encontrar via estrutura eletrônica, qual ciclofano teria menor proximidade C?H· · · fi, verificar se a dis-tância obtida é menor do que a reportada na literatura, e explicar porque a estrutura do ciclofano proposto é capaz de possuir tal proximidade extrema CH-fi.? Ciclofanos Tipo-Cilindro: propor modificações estruturais para se determinar a influência dos grupos funcionais relacionados a coordenação do ânion fluoreto, estudar as características estrutu-rais das geometrias em seu estado fundamental, e corroborar estes valores com as técnicas de analise de função de onda, para deter-minar a natureza física das interações covalentes em cada um dos sistemas ciclofano-fluoreto, e baseado no papel fundamental dos grupos funcionais da estudados, determinar qual receptor de ânion tem uma estrutura que potencialmente pode ser a mais seletiva ao fluoreto. Metodologia: Através da Teoria Kohn-Sham do Funcional da Densidade (DFT), es-truturas de mínimo energético dos compostos ciclofanos tipo-cúpulula foram obtidas com um funcional da densidade PBE0, e os ciclofanos tipo-cilindro com BP86. As funções de base utilizadas em ambos tra-balhos foi Def2-TZPV, bem como as correções de dispersão BJ-D3 e relativisticas ZORA. A natureza física das interações não-covalentes foram estudadas através análises da densidade eletrônica (NCI), da função de onda (NBO), e mapas de potencial eletrostático (MEP) em conjunto com a análise da decomposição da Energia (EDA), teoria quântica de átomos em moléculas (QTAIM). Resultados e Discussão: Os ciclofanos tipo-cúpula, foram modelados com base no conheci-mento reportado na literatura com relação as interações não-covalentes do tipo CH-fi. Desta forma, acreditava-se que aneis aromáticos de maior acidez-fi, estabilizariam melhor a proximidade dos grupos CH-fi da gaiola do ciclofano. Entretanto observou-se que uma soma de fatores que vão desde, grupos capazes de diminuir a tensão acumulada nas pontes da estrutura ciclofano, bem como estabilizar e distribuir carga através de interação through-bond, ou through-space, resultou que a estrutura com o menor contato C?H· · · fi contém um anel de triazina, e oxigênios nos heteroatomos de cada uma das três pontes. Nossos resul-tados, que foram publicados, propõem a menor distância intramolecular centralizada C?H· · · fi até o momento, fundamentada pelos principais fa-tores que racionalizam e justificam tal proximidade. As análises QTAIM, NBO e NCI revelaram que esta distância intramolecular é estabilizada por uma interação com grande contribuição eletrostática, e de caráter covalente não desprezível. As reações isodésmicas, no entanto, revelaram que as energias envolvendo estes ciclofanos tensionados, é principalmente modulada pela capacidade das pontes de suportar a deformação imposta por toda a do ciclofano que comprime o grupo C?H contra o sistema aromático, ainda que estes resultados já estão publicados em Journal of Organic Chemistry (JOC). A discussão dos resultados envolvendo os nove ciclofanos tipo-cilíndro seletivos a fluoreto estudados, focaram em dois tipos de interações intermoleculares: (i) de longa distância, regido pelo sistema fi, e (ii) de curta distância, regido pelos ligantes das pontes. Verificou-se que os efeitos de curta distância dos ligantes nas pontes influencia muito mais na coordenação do ânion do que os sistema aromático. Desta forma, apesar do sistema reportado na literatura, que possui ácido cianúrico (NH2+) como sistema fi, e grupos amônio como ligante nas pontes, ser realmente o melhor cilindrofano receptor para fluoreto, baseado nos valores de EDA, os efeitos dos heteroatomos ligantes são mais fortes no sistema contendo benzeno (BZN) e pontes carregadas (NH2+), devido sua proximidade ao fluoreto. Estes cilindrofanos devem ser excelentes candidatos para que se proponha novos cilindrofanos que estabilizem ainda mais o fluoreto. Considerações Finais: Os resultados aqui apresentados poderão contribuir significativamente para o design de novos compostos macrocíclicos funcionais, capazes de reconhecer ânions com mais especificidade, bem como apresentar as menores proximidades entre grupos fucionais não ligados. Futuros trabalhos pretendem modelar os ciclofanos com relação a (i) modifi-cação químicas nas pontes para tornar os receptores fluorescentes, (ii) coordenar os sistemas aromáticos em centros metálicos, para que os cilindrofanos se tornem ainda mais seletivos ao fluoreto, (iii) estudar efeitos de solvatação, e como diferentes solventes influenciam no sistema cilindrofano-fluoreto.<br>

Abstract : The role of functional groups in supramolecular systems determinesits ability to recognize other molecules, as well as to rearrange itsconformation into a specific shape. Cyclophanes are strained molecularcages that possess unusual chemical behavior, arising from its congestedframework. Not only such constrained molecular frameworks are anoteworthy synthetic challenge target, but they are also known forbeing part of the ?Hall of Fame? of molecules with ultra-short nonbondedcontacts, and to be selective to determined guests.Molecular ?iron maidens? are the in-isomer type of cyclophane in whicha methine hydrogen is forced to be closer to the center of an aromaticring. Cylindrophanes are fluoride selective hosts, which coordinate theanion through anion-, H-bond, and ion-pair interactions. Both togetherare great examples that show how crucial such cyclophanes molecularframework is to be chemically investigated. The former molecule isa dome cage-type of cyclophane, whose main concern was the questfor insight towards the shortest C?H· · · non-bonded. The latter, acylindric-cage type of cyclophane, which unveiled the role of functionalgroups in the fluoride coordination. Functional group modifications wereproposed to the dome cage-type scaffold to define to which cyclophanecomposition the shortest C?H· · · belong, if the obtained proximity wascompetitive with the reported values in the literature, and to explainwhy this iron maiden can sustain such extreme the C?H· · · proximity.Likewise, the structural modifications proposed to the functional groupsin the cylindrophanes were mainly done to determine the importance ofthe unorthodox anion- interactions arising from the -systems, andthe strong short-range H-bond interactions from the bridges bindinggroups, to the guest stability.The results provided here make use of an avant-garde theoretical approachthat elucidated unique structural and energetic aspects of thecage-type of cyclophanes, evaluating, in the light of Kohn-Sham DensityFunctional Theory (DFT), with dispersion corrections (BJ-D3),both, the influence of the -systems, and the nature of the heteroatomslocated at the bridges. Rationalization of the physical nature of thenon-covalent interactions was possible through the use of wave function,and electron density analysis such as Energy Decomposition Analysis(EDA), Natural Bond Orbitals (NBO), Quantum Atoms in Molecules(QTAIM) Molecular iron maidens results propose the shortest intramolecularcentered CH- distance to date, which was supported by high fieldcalculated 1H NMR chemical shifts, CH- interaction with significantstabilizing electrostatic component, and a high covalent character. Thestrained molecular iron maidens that can support such close contacthave functional groups at the -systems and the bridges that supportthe excessive strain. Hence they compress the C?H bond against the-system. The role of cylindrophanes functional groups that coordinatethe fluoride reveals that the guest stabilisation is mainly dependenton the non-covalent interactions with the bridge binding group. Theability of the ligands to better interact with the anion inside the cavitywas found to be modulated by the cyclophane -systems, in that theshort-range effects of the binding groups are found to be the strongest inthe cylindrophane containing benzene, not the -acidic arenic systems.This was confirmed with EDA fragmentation scheme, NCIx analysis,and red-shifted N?H stretches.The remarkable findings presented in this dissertation not only highlightfuture synthetic targets that validate the calculations, and conclusionsmade, it provides vital information that will be used to develop novelcyclophanes, with different functionalities.