Investigação do mecanismo de clivagem de amidas: catálise bifuncional

Abstract

As amidas apresentam grande importância sintética e biológica ocorrendo em muitos processos enzimáticos relacionados a formação de membranas celulares e estão presentes no mecanismo de ação de diversas drogas. As clivagens de amidas normalmente exigem condições rigorosas para ocorrer. A presença de grupos ácidos carboxílicos na estrutura da amida é um fato que auxilia este tipo de reação, acelerando assim a clivagem de amidas em sistemas intramoleculares. No presente trabalho foram estudadas as reações de clivagem dos ácidos ftalanilico (PA), 2-(benzamida)benzoico (2BBA), 2-carboxiftanilico (2CPA), N-fenilnaftalanilico (NPNA) e N-Naftalantranilico (NNAA) com a finalidade de estudar o efeito do grupo ácido carboxílico na clivagem da amida. Para o PA, a forma neutra (k1) é clivada mais rapidamente que a forma aniônica (k2). Comprovou-se que a reação de clivagem ocorre de modo intramolecular e nesse sistema o grupo carboxilato desempenhou uma função não colaborativa para a reação. Para o 2CPA, a forma aniônica 2CPA- (k2) foi clivada mais rapidamente que a espécie neutra 2CPA (k1) e ao diânion 2CPA2- (k3). Isso se deve a espécie aniônica apresentar um grupo carboxilo e um carboxilato, agindo como um ácido geral e um nucleófilo, respectivamente. O perfil de sino, nos estudos de efeito do pH do meio, encontrado para 2CPA é uma evidência de uma catálise bifuncional. O impressionante efeito catalítico (por exemplo, uma amida que quebra com um tempo de meia vida de 8 minutos) ocorre devido uma catálise bifuncional ácida/básica provida pelas duas entidades carboxilas, principalmente comparando-a com uma amida sem grupos carboxílicos, como a benzamida, onde a mesma reação não ocorre nas mesmas condições estudadas. A geometria das amidas otimizadas utilizando o nível de cálculo DFT- PCM/?B97X-D/6-311++G(d,p) possibilitou avaliar a relação entre o mecanismo da clivagem e parâmetros geométricos. Foram então obtidas as superfícies de energia potencial em função dos ângulos diedros formados entre os planos médios do anel aromático e o grupo amida, conseguindo assim desvendar alguns mistérios relacionados com o mecanismo de clivagem.<br>

Abstract: Amides have great synthetic and biological importance occuring in many enzymatic processes related to the formation of cell membranes and it is present in the mechanism of action of several drugs. Amide cleavages usually require strict conditions to occur. The presence of carboxylic groups is a factor that helps this kind of reaction, thus accelerating the cleavage of amides in intramolecular systems. In this work it was studied the cleavage of phthalanilic acid (PA), 2-(Benzamido)benzoic acid (2BBA), 2-carboxy-phthalanilic acid (2CPA), N-Phenylnaphthalinic acid (NPNA) and N-Naphthalanthranilic acid (NNAA) to study the effect of the carbonylic group on amide cleavage. For PA, the neutral form (k1) is cleaved faster than the anionic form (k2). The cleavage reaction has been shown to occur in intramolecular way and in this system the carboxylate group played a non-collaborative function for the reaction. 2CPA, unlike PA, the anionic form 2CPA- (k2) was cleaved more rapidly than the neutral species 2CPA (k1) and the dianionic species 2CPA2- (k3). This is because the anionic species has a carboxyl group and a carboxylate acting as a general acid and a nucleophile, respectively. The bell profile in pH effect studies found for 2CPA is an evidence of a bifunctional catalysis. The impressive catalytic effect (for example, na amide that cleaves with a half-life of 8 minutes) occurs due to a bifunctional acid/basic catalysis provided by the two carboxyl entities, mainly comparing it to a simple amide, in the absence of carboxylic groups, such as benzamide, where the same reaction does not occur under the same conditions studied. The optimized amide geometry using the DFT- PCM/?B97X-D/6-311++G(d,p) calculation level made it possible to evaluate the relationship between the cleavage mechanism and geometric parameters. The potential energy surfaces were then obtained as a function of the dihedral angles formed between the middle planes of the aromatic ring and the amide group, thus unraveling some mysteries related to the cleavage mechanism.