O córtex infralímbico e as respostas sexualmente dimórficas de ratos no teste do nado forçado: implicações para o mecanismo de ação dos antidepressivos

Abstract

A maior parte dos antidepressivos atuais é da classe dos inibidores seletivos de recaptação de serotonina (5 HT) ( Os ISRS inibem o transportador de 5HT ( poucos minutos após o tratamento contudo o aumento da disponibilidade extracelul ar da 5 HT e os efeitos clínicos aparecem após tratamento contínuo. Uma explicação coerente para este intervalo é a dessensibilização dos receptores inibitórios do tipo 1A (5 HT 1A pré sinápticos cuja ativação impediria a liberação da 5 HT nas aferências d os neurônios seroton érgicos. Após a dessensibilização dos 5 HT 1A pré sinápticos, a 5 HT se acumularia em áreas de projeção, como o córtex infralímbico ( inibindo sua atividade pela interação com 5 HT 1A pós sinápticos que então, promoveria os efeitos an tidepressivos ou comportamentais. A maioria dos dados formando este arcabouço teórico foi obtida em indivíduos do sexo masculino, entretanto existem evidências em humanos e animais que os efeitos dos ISRS são sexualmente dimórficos. Em nosso laboratório ob servou se que ratos Wistar tiveram respostas sexualmente dimórficas ao tratamento crônico com fluoxetina ( um ISRS, no teste de nado forçado ( o tempo de imobilidade dos ratos machos diminuiu enquanto das fêmeas permaneceu inalterado ou aumentou. No presente trabalho estudou se a hipótese de que a neurotransmissão seroton érgica no IL de ratos Wistar fosse sexualmente dimórfica, explicando assim as repostas distintas entre machos e fêmeas ao tratamento com o ISRS. Primeiro investigou se ex vivo a capacidade do SERT do encéfalo de ratos machos e fêmeas de captar 5 HT e ser inibido pela FLX. Em seguida investigou se sua participação na regulação da imobilidade no TNF de ratos de ambos os sexos. Para investigar se as ações dos ligantes do s receptores 5 HT 1A infundidos no IL eram inibi tórias ou excita tórias comparou se seus efeitos aos do agonista GABA A m uscimol. A capacidade do SER T de captar 5 HT e de ser inibido por FLX foram similares nos encéfalos de machos e fêmeas A infusão do agonista 5 HT 1A 8 OH DPAT, no IL reduziu mais o tempo de imobilidade dos ratos machos no TNF do que das fêmeas. O antagoni sta 5 HT 1A, W AY10063 5 infundido no IL preveniu os efeitos do 8 OH DPAT intra IL nos machos enquanto reduziu per se o tempo de imobilidade das fêmeas no TNF. O muscimol intra IL reduziu igualmente o tempo de imobilidade no TNF dos ratos machos e fêmeas. Ass im, concluiu se que 1 as respostas sexualmente dimórficas dos ratos no TNF foram independentes da função do SERT; 2 a inibição do IL foi necessária e suficiente para diminuir a imobilidade no TNF nos ratos machos e fêmeas; 3 a inibição do IL via ativaçã o de 5 HT 1A parece maior nos machos que nas fêmeas; 4 a influência tônica da 5 HT sobre o IL parece maior em fêmeas que em machos. Os dados sugerem que a sensibilidade dos receptores 5 HT 1A do IL dos machos é maior que das fêmeas. Diferentes característi cas dos 5 HT 1A no IL de machos e fêmeas poderiam explicar respostas dimórficas aos ISRS no TNF.

Abstract: Most of antidepressants used nowadays are from the family of selective serotonin (5-HT) reuptake inhibitors (SSRI). The SSRIs inhibit the transport protein (SERT) a few minutes after treatment. However, the increase of the extracellular availability of 5-HT and the clinical effects only appear after chronic treatment. An explanation for this effect is the desensitization of the pre-synaptic inhibitory receptor type 1A (5-HT1A), whose activation would stop the liberation of 5-HT from the 5-HT neurons afferences. After the desensitization of the pre-synaptic 5-HT1A, 5-HT levels would increase in the projection areas, like the infralimbic cortex (IL), inhibiting its activity by the interaction with post-synaptic 5-HT1A which, then, would promote the behavioral antidepressant effects. Most data that form this theoretical background was performed in male subjects. However, there are evidence that the effects of SSRI treatment are sexually dimorphic. In our lab we observed that Wistar rats had different behavioral responses to the chronic treatment with fluoxetine (FLX), a SSRI, according to sex in the forced swimming test: The immobility time of males was decreased after treatment, while in females, it remained unaltered or slightly increased. In the present work, we studied the hypothesis that the serotonergic neurotransmission in IL of Wistar rats was sexually dimorphic, so explaining the different responses between males and females after SSRI treatment. First, we investigated ex vivo the capacity of SERT to uptake 5-HT and be inhibited by FLX in male and female brains. Then, we quantified the expression of 5-HT1A receptors and its part in the regulation of immobility in the forced swimming test (FST). To investigate if the inhibition of the IL was necessary to the behavior, males and females received muscimol, a GABAA agonist, infusion in this region. Regarding SERT, its capacity to uptake 5-HT and be inhibited by FLX was similar in males and females. The expression of 5-HT1A varied slightly, but its influence on the immobility in the FST was sexually dimorphic. The infusion of 8-OH-DPAT, a 5-HT1A agonist, in the IL reduced immobility time in males, but not as much in females. The antagonist of 5-HT1A, WAY100635 prevented the effects of 8-OH-DPA in males, while slightly reducing immobility in females per se. Infusion of muscimol equally reduced immobility time in both males and females. Then, we can conclude that: 1- the sexually dimorphic responses in the FST were independent of SERT function; 2- The inhibition of IL was necessary and sufficient to decrease immobility in the FST in both males and females; 3- The inhibition of IL via activation of 5-HT1A seem bigger in males than in females; 4- The tonic influence of 5-HT on IL seems bigger in females than in males. Our data suggest that the sensibility os 5-HT1A in the IL of males is bigger than in females. Different characteristics os 5-HT1A in the IL of males and females may explain the sexually dimorphic effects of SSRIS in the FST.