Envolvimento da serotonina na hipotensão de ratos endotoxêmicos

Abstract

Ainda é disputada a participação da serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) no controle da pressão arterial. A 5-HT, quando administrada cronicamente, reduz a pressão arterial de ratos. As plaquetas são o maior estoque periférico de 5-HT, que é liberada durante agregação plaquetária exacerbada, como ocorre, por exemplo, na sepse. A sepse é uma doença grave, sendo uma das principais causas de morte em Unidades de Tratamento Intensivo. Entre os sintomas observados em pacientes com choque séptico está a hipotensão, que geralmente é refratária à administração de agentes vasopressores. A fluoxetina é um antidepressivo vastamente utilizado que aumenta os níveis de 5-HT. Nesse estudo testamos a hipótese de que o tratamento com fluoxetina agrava, enquanto o tratamento com antagonista de receptores da 5-HT atenua a queda da pressão arterial na sepse. Ratos Wistar machos (Protocolo CEUA4181170516) foram tratados com fluoxetina ou veículo, administrados por via oral (creme de avelã) ou por via intraperitoneal (I.P.; tampão fosfato: PBS, do inglês phosphate buffer solution.), durante 14 dias antes de receberem lipopolissacarídeo (LPS) para indução da endotoxemia. Parte dos animais não recebeu LPS, mas sim seu veículo (PBS). Após 2h, alguns grupos receberam veículo (PBS; 1mL/Kg, I.P.), enquanto outros receberam ketanserina (5mg/kg, I.P.). Todos os animais foram submetidos a medidas de pressão arterial sistólica (PAS) por pletismografia de cauda em diferentes tempos. Alguns animais passaram pelo procedimento de coleta sanguínea por punção cardíaca para contagem celular e medidas bioquímicas. Todos os animais que receberam LPS apresentaram queda na PAS, sendo que aqueles que receberam tratamento prévio crônico com fluoxetina se mantiveram hipotensos por um período de tempo maior. A ketanserina, um antagonista de receptores 5-HT 2A , atenuou a hipotensão dos ratos endotoxêmicos tratados com veículo, mas piorou a dos ratos tratados cronicamente com fluoxetina. Esses resultados sugerem a contribuição da 5-HT na hipotensão que é observada no choque séptico e expõe novos alvos farmacológicos a serem estudados para melhor elucidação dessa observação.

Abstract: The role of serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) in controlling blood pressure is still disputed. 5-HT, when administered chronically, reduces blood pressure in rats. Platelets are the largest peripheral stock of 5-HT, which is released during exacerbated platelet aggregation, as occurs, for example, in sepsis. Sepsis is a serious disease, being one of the main causes of death in Intensive Care Units. Among the symptoms observed in patients with septic shock is hypotension, which is usually refractory to the administration of vasopressors. Fluoxetine is a widely used antidepressant that increases 5-HT levels. In this study we tested the hypothesis that treatment with fluoxetine aggravates, while treatment with a 5-HT receptor antagonist attenuates the drop in blood pressure in sepsis. Male Wistar rats (Protocol CEUA4181170516) were treated with fluoxetine or vehicle, administered orally (hazelnut cream) or intraperitoneally (I.P.; PBS: phosphate buffer saline) for 14 days before receiving lipopolysaccharide (LPS) for induction of endotoxemia. Part of the animals received no LPS, but their vehicle (PBS). After 2h, some groups received vehicle (PBS, 1mL/Kg, I.P.), while others received ketanserin (5mg / kg, I.P.). All animals were submitted to measurements of systolic blood pressure (SBP) by tail plethysmography at different times. Some animals underwent cardiac puncture collection for cell counting and biochemical measurements. All animals that received LPS presented a decrease in SBP, and those who received chronic pretreatment with fluoxetine remained hypotensive for a longer period of time. Ketanserin, a 5- HT2A receptor antagonist, attenuated the hypotension of vehicle-treated endotoxemic rats, but worsened that of rats chronically treated with fluoxetine. These results suggest the contribution of 5-HT to the hypotension that is observed in septic shock and reveal new pharmacological targets to be studied to better elucidate this observation.