Efeitos do enriquecimento ambiental sobre as alterações metabólicas e comportamentais induzidas pela administração crônica de dexametasona em camundongos

Abstract

A depressão é comumente observada como um efeito colateral iatrogênico da administração crônica de corticosteroides. Nesse sentido, a resposta ao estresse mediada pela ativação do eixo Hipotálamo-Pituitário-Adrenal (HPA) tem sido relacionada com a fisiopatologia da depressão e de outros transtornos do humor. A hipótese da disfunção do eixo HPA como etiologia da depressão fundamenta-se em estudos que apontam uma íntima relação entre o comprometimento da retroalimentação inibitória do eixo HPA com a manifestação de quadros de depressão. Em modelos animais, o fármaco dexametasona (corticoide sintético) é uma estratégia frequentemente utilizada para determinar modificações comportamentais induzidas pela alta concentração de corticosterona. O tratamento da depressão é limitado e apresenta diversos efeitos colaterais. Além disso, cerca de 50% dos pacientes não respondem a este tipo de tratamento. Assim sendo, a heterogeneidade da depressão e seu curso extremamente variável torna difícil encontrar estratégias terapêuticas eficazes ao tratamento. Nesse cenário, estratégias não farmacológicas são investigadas como potencial efeitos benéficos em contextos patológicos. Nesse sentido, o paradigma do enriquecimento ambiental (AE) emerge como potencial estratégia terapêutica. O objetivo do presente estudo foi caracterizar, em camundongos Swiss machos e fêmeas, as alterações metabólicas e comportamentais induzidas pela administração crônica de dexametasona e avaliar o impacto da concomitante exposição dos animais ao enriquecimento ambiental. Foram utilizados um total de 76 camundongos Swiss machos e fêmeas com dois meses de idade ao início dos protocolos. Desse total, 18 machos e 18 fêmeas foram utilizados para padronizar um modelo de administração e outros 40 machos para avaliar os efeitos da concomitante exposição desses animais tratados com dexametasona ao ambiente enriquecido (1 mês). Os animais receberam, diariamente, por 21 dias, solução salina (NaCl 0,9%) ou dexametasona (4 mg/kg). No dia 17 iniciou-se uma bateria de testes comportamentais compostas pelo Labirinto em Cruz Elevado (LCE) (dia 17), Teste de Borrifagem de Sacarose (TBS) (dia 18), Teste de Suspensão pela Cauda (TSC) (dia 19), Teste do Campo Aberto (TCA) (dia 20) e teste de tolerância a glicose (dia 21). No dia 22 os animais foram eutanasiados e o sangue foi coletado por punção cardíaca para análise posterior. O tratamento com dexametasona não apresentou efeitos significativos no comportamento do tipo-ansioso avaliado no LCE em ambos os sexos. O comportamento do tipo-anedônico, avaliado por meio do TBS, foi observado apenas nos animais machos tratados com dexametasona. Observou-se que o enriquecimento ambiental não foi capaz de reverter tal alteração. O tratamento com dexametasona resultou em comportamento do tipo depressivo, tanto em machos como em fêmeas, avaliados por meio do TSC, sendo que, em machos, o enriquecimento ambiental apresentou efeitos do tipo antidepressivo, possivelmente pela redução da corticosterona observada nos animais expostos a esse ambiente. Ainda, o enriquecimento ambiental demonstrou efeitos sobre o metabolismo dos animais, revertendo: i- a diminuição de triglicerídeos e ii- o aumento de proteínas totais observada nos machos. Junto, esses dados sugerem que o enriquecimento ambiental apresentou efeitos antidepressivos em modelos de depressão induzidos por corticosteroides, possivelmente associados aos efeitos metabólicos resultantes da exposição dos animais a esse ambiente.<br>

Abstract : Depression is commonly seen as an iatrogenic side effect of chronic corticosteroid administration. In this sense, the stress response mediated by activation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) axis has been related to the pathophysiology of depression and other mood disorders. The hypothesis of HPA axis dysfunction as the etiology of depression is based on studies that point to an intimate relationship between the impairment of the HPA axis inhibitory feedback and the manifestation of depression. In animal models, the drug dexamethasone (synthetic corticoid) is a strategy frequently used to determine behavioral changes induced by high corticosterone concentration. The treatment of depression is limited and has several side effects. In addition, about 50% of patients do not respond to this type of treatment. Thus, the heterogeneity of depression and its extremely variable course make it difficult to find effective therapeutic strategies for treatment. In this scenario, non-pharmacological strategies are investigated as potential beneficial effects in pathological contexts. In this sense, the paradigm of environmental enrichment (EE) emerges as a potential therapeutic strategy. The objective of the present study was to characterize the metabolic and behavioral changes induced by chronic dexamethasone administration in Swiss male and female and evaluate the impact of concomitant exposure of the animals to environmental enrichment. A total of 76 male and female Swiss mice at two months of age were used at the beginning of the protocols. From this total, 18 males and 18 females were used to standardize one administration model and another 40 males to evaluate the effects of the concomitant exposure of these animals treated with dexamethasone to the enriched environment (1 month). Animals received saline (NaCl 0.9%) or dexamethasone (4 mg / kg) daily for 21 days. On the 17th, a battery of behavioral tests composed by the Elevated Plus Maze (day 17), Splash Test (day 18), Tail Suspension Test (day 19), Open Field Test (day 20) and glucose tolerance test (day 21). On day 22 animals were euthanized and blood was collected by cardiac puncture for further analysis. Dexamethasone treatment did not present significant effects on the anxious-type behavior evaluated in the LCE in both sexes. The anionic-type behavior, evaluated by TBS, was observed only in male animals treated with dexamethasone. It was observed that environmental enrichment was not able to reverse such alteration. The treatment with dexamethasone resulted in depressive behavior in both males and females, evaluated by TSC. In males, environmental enrichment showed antidepressant effects, possibly due to the reduction of corticosterone observed in animals exposed to it environment. Furthermore, environmental enrichment demonstrated effects on the metabolism of the animals, reversing: i- the decrease of triglycerides and ii- the increase of total proteins observed in males. Together, these data suggest that environmental enrichment has shown antidepressant effects in corticosteroid-induced depression models, possibly associated with metabolic effects resulting from exposure of animals to this environment.