Desenvolvimento de métodos eficientes para a síntese diastereosseletiva de carbo- e heterociclos empregando epóxidos e ciclopropanos funcionalizados

Abstract

Neste trabalho foi realizada a síntese de ciclopropanocarboxamidas a partir de ?,d-epoxiésteres por um método dominó, sob condições reacionais simples e brandas com rendimentos moderados a bons (30-85%). A reatividade desses ciclopropanos foi avaliada em tentativas de cicloadição [3+2] intra- e intermolecular utilizando uma variedade de ácidos de Lewis. A presença do grupo hidroxila na cadeia lateral se mostrou prejudicial, sendo desenvolvida a sua funcionalização pela esterificação de Steglich com diversos ácidos carboxílicos, resultando em 12 ciclopropanos O-acilados em rendimentos moderados a bons (20-88%). Entretanto, o emprego desses substratos nas condições reacionais de cicloadição também não forneceu os cicloadutos desejados. Foi possível a preparação do 2-hidroximetilciclopropano-1,1-dicarboxilato de dietila em 65% de rendimento a partir do rearranjo de ?,d-epoxidiéster promovido por Mg(ClO4)2 a 60 °C. Esse ciclopropano contém uma hidroxila primária na cadeia lateral e foi oxidado ao 2-formilciclopropano-1,1-dicarboxilato de dietila utilizando TEMPO em quantidades catalíticas e TCCA sob condições reacionais simples, sendo obtido com alto grau de pureza em 75% de rendimento. A partir deste ciclopropanocarboxaldeído foi sintetizada uma série de ciclopropanos vinílicos, empregando a reação de Wittig com sais de fosfônio em meio básico (K2CO3) para gerar olefinas majoritariamente trans com rendimentos entre 51 a 83%. A possibilidade de cicloadição [3+2] intermolecular foi demonstrada pelo emprego do 2-estirilciclopropano-1,1-dicarboxilato de dietila e de p-tolualdeído na presença de Sc(OTf)3, ocasionando a formação do 5-estiril-2-(4-tolil)tetrahidrofurano-3,3-dicarboxilato de dietila em 50% de rendimento. Na segunda parte do trabalho realizou-se a iminolactonização das ciclopropanocarboxamidas mediada por TfOH, resultando em 10 ciclopropilideno ?-iminolactonas inéditas, sendo obtidas com alto grau de pureza em bons a excelentes rendimentos (62-98%). Além da simplicidade, o método é altamente diastereosseletivo e a estereoquímica observada é suportada por dados espectroscópicos e reações de controle. O método mostrou tolerância a diversas funcionalidades, incluindo carboxil, alcoxi, carbamoil e sistemas insaturados, porém, substituintes da carboxamida contendo sítios básicos não resultaram nas iminolactonas esperadas. A versatilidade sintética do sal de imínio intermediário foi demonstrada pela abertura nucleofílica do anel de cinco membros com O-, N- e S-nucleófilos sob condições brandas, levando a ciclopropanos funcionalizados de maneira diastereosseletiva após duas SN2 consecutivas realizadas em protocolo one-pot partindo de ciclopropanocarboxamidas. Além disso, a hidrogenólise, catalisada por Pd(OH)2/C, de algumas iminolactonas forneceu ciclopropanos desoxigenados ou monoéster-monoamidas de cadeia aberta como produto principal, dependendo da quantidade do catalisador e do tempo reacional empregados. Por fim, foi preparada uma pequena série de ciclopropilideno ?-lactamas via protocolo one-pot a partir do 2-formilciclopropano-1,1-dicarboxilato de dietila e de aminas, em uma sequência de aminação redutiva seguida de lactamização do amino éster pré-formado. O uso de NaBH4 promoveu a formação da ciclopropilideno lactama N-alilada em 64% de rendimento e também de uma ciclopropilideno lactama hidroxilada. d-Lactamas também foram obtidas, nestes casos a partir da aminação redutiva sob condições de hidrogenação catalítica.

Abstract: In the present work, the synthesis of cyclopropanecarboxamides from ?,d-epoxyesters was performed through a domino process under mild and simple conditions in moderate to good yields (30-85%). The reactivity of these cyclopropanes was evaluated in intra- and intermolecular [3+2] cycloaddition reactions using a variety of Lewis acids. The presence of a side-chain hydroxyl group was found to be detrimental thus its acylation was developed based on the Steglich esterification with various carboxylic acids, resulting in 12 O-acylated cyclopropanes in moderate to good yields (20-88%). However, the use of the acylated substrates for cycloaddition reactions did not provide the desired cycloadducts. In another approach, diethyl 2-hydroxymethyl-cyclopropane-1,1-dicarboxylate was prepared in 65% yield from the rearrangement of ?,d-epoxyester promoted by Mg(ClO4)2 at 60 °C. The primary hydroxyl group of this cyclopropane was oxidized to give pure diethyl 2-formylcyclopropane-1,1-dicarboxylate in 75% yield under mild conditions through the use of TCCA and catalytic TEMPO. A series of vinyl cyclopropanes (mainly trans isomers) was prepared from this cyclopropanecarboxaldehyde by means of the Wittig reaction with phosphonium salts in basic medium (K2CO3), in yields of 51 to 83%. The possibility of [3+2] intermolecular cycloaddition was demonstrated by reacting diethyl 2-styrylcyclopropane-1,1-dicarboxylate and p-tolualdehyde in the presence of Sc(OTf)3, leading to 5-styryl-2-(4-tolyl)tetrahydrofuran-3,3-dicarboxylate in 50% yield. In the second part of the work, TfOH-mediated iminolactonization of the cyclopropanecarboxamides was developed resulting in 10 cyclopropylidene ?-iminolactones with high purity in good-to-excellent yields (62-98%). In addition to the simplicity, the method is highly diastereoselective and the proposed stereochemistry is supported by spectroscopic data and control reactions. The method showed tolerance to several functionalities including carboxyl, alkoxy, carbamoyl and unsaturated systems, but substituents on the carboxamide moiety containing basic sites did not result in the expected iminolactones. The synthetic versatility of the iminium salt intermediate was demonstrated by nucleophilic ring opening with O-, N- and S-nucleophiles under mild conditions, leading efficiently to functionalized cyclopropanes from cyclopropanecarboxamides after two consecutive SN2 displacements carried out in a one-pot protocol. In addition, Pd(OH)2/C catalysed hydrogenolysis of some iminolactones provided deoxygenated cyclopropanes or an open-chain monoester-monoamide as the major product depending on the amount of catalyst and reaction time employed. Finally, a small series of cyclopropylidene ?-lactams was prepared through a one-pot protocol from diethyl 2-formylcyclopropane-1,1-dicarboxylate and amines consisted of a reductive amination followed by cyclization of the aminoester intermediate. The use of NaBH4 was found to be suitable for the formation of N-allyl cyclopropylidene lactam in 64% yield, as well as a hydroxymethyl-substituted cyclopropylidene lactam. d-Lactams were also obtained, in this case from reductive amination combined with cyclopropane ring-opening under catalytic hydrogenation conditions.