Semissíntese de derivados de O-metil-olivetol isolado de Eugenia catharinae O. Berg.

Abstract

Produtos naturais são importantes no planejamento de fármacos, pois podem ser protótipos para novas entidades químicas e, através de modificações moleculares, levar ao desenvolvimento de novos medicamentos. Nesse contexto, o O-metil-olivetol, composto majoritário encontrado nas folhas de Eugenia catharinae O. Berg. (Myrtaceae) é uma molécula relevante a ser explorada, pois apresenta atividades biológicas interessantes, como antibacteriana, antifúngica, antiprotozoária e inibitória das enzimas acetilcolinesterase e alfa-glicosidase. No processo de planejamento de novas moléculas, estratégias para extensão de cadeia, como a introdução de porções glicosídicas ou heterociclos em compostos naturais, são ferramentas que devem ser levadas em consideração para modificar e melhorar propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas. Este trabalho inclui o isolamento do protótipo O-metil-olivetol e a semissíntese de uma biblioteca de compostos, dividida em duas séries de análogos, O-glicosídeos e triazóis, que exploram diferentes abordagens de modificação molecular. A semissíntese de derivados O-glicosídeos envolveu a preparação de doadores de unidades monossacarídicas protegidos, reações de glicosilação, usando um agente de transferência de fase como catalisador, seguido de uma etapa de desproteção. Os derivados 1,2,3-triazólicos foram sintetizados por reações de cicloadição 1,3-dipolar catalisada por cobre, entre um intermediário azida do produto natural e uma série de alcinos terminais. No total, foram obtidos sete O-glicosídeos e dezesseis 1,2,3-triazóis, todos compostos inéditos. A identificação do produto natural, bem como a caracterização dos intermediários e produtos finais, foi realizada por espectroscopia de RMN. Os compostos foram avaliados quanto às suas propriedades físico-químicas, utilizando ferramentas in silico, bem como foram submetidos a testes de inibição das enzimas alfa e beta-glicosidase e atividade antiplasmodial. Até o momento, os compostos avaliados não se apresentaram ativos, porém, novos ensaios in vitro serão conduzidos a fim de explorar outras atividades biológicas.

Abstract: Natural products are important in drug design, since they can be prototypes for new chemical entities and, through molecular modifications, lead to the development of new medicines. In this context, O-methyl-olivetol, the major compound found in leaves of Eugenia catharinae O. Berg. (Myrtaceae) is a relevant molecule to be explored, as it shows interesting biological activities, such as antibacterial, antifungal, antiprotozoal, and inhibitory of the enzymes acetylcholinesterase and alpha-glucosidase. In the process of planning new molecules, strategies to chain extension, such as the introduction of glycosyl moieties or heterocycles in natural compounds, are tools that should be taken into account to modify their pharmacokinetic and/or pharmacodynamics properties. This work includes isolation of the prototype O-methyl-olivetol and semisynthesis of a library of compounds, divided in two series of analogs, O-glycosides and triazoles, exploring different approaches to molecular modification. Semisynthesis of O-glycosyl derivatives involved the preparation of protected monossacharide unit donors and glycosylation reactions using a phase-transfer catalyst, followed by a deprotection step. Triazole derivatives were synthesized by 1,3-dipolar cicloadditon reactions between an azide intermediate of the natural product and a series of terminal alkynes. In total, seven O-glycosides and sixteen 1,2,3-triazoles were obtained, all being novel compounds. Identification of the natural product, as well as characterization of intermediates and final products were made by NMR spectroscopy. The compounds were evaluated for their physicochemical properties, using in silico tools, and were tested for their inhibitory ability towards the enzymes alpha and beta-glucosidase and for antiplasmodial activity. Until now, the tested compounds were considered not active, however, new in vitro assays will be conducted aiming the exploration of other biological activities.