O papel dos biomarcadores TIMP-2, IGFBP7 e L-FABP no diagnóstico da lesão renal aguda

Abstract

A lesão renal aguda (LRA) é uma síndrome caracterizada por uma rápida diminuição da função excretora renal. É uma condição clínica muito comum e acontece principalmente no âmbito hospitalar. A síndrome possui características clínicas variadas e pode ocorrer concomitantemente ou em decorrência de outras doenças. Sepse, cirurgias cardíacas, uso de medicamentos, uso de contraste e internação em unidade de terapia intensiva podem levar ao desenvolvimento de LRA. Seu diagnóstico atualmente é feito com base nos valores da taxa de filtração glomerular e da creatinina sérica, porém, devido às limitações da creatinina, ela geralmente só aumenta consideravelmente quando o paciente já possui uma lesão grave. O desenvolvimento de novos biomarcadores que possam diagnosticar a LRA de forma mais rápida vem acontecendo ao longo dos últimos anos com o objetivo de auxiliar no tratamento correto e precoce e na posterior redução de sequelas e mortalidade. A proteína ligadora de ácidos graxos do tipo hepática (L-FABP), quando ocorre um processo de peroxidação lipídica decorrente de algum estresse na célula renal, se liga aos lipoperóxidos e transporta essas estruturas para o lúmen tubular, retirando-as de dentro das células e impedindo a peroxidação lipídica e a lesão da célula renal. Já o inibidor tecidual de metaloproteinases 2 (TIMP-2) e o insulin growth factor biding protein 7 (IGFBP7) são marcadores de parada do ciclo celular, e estão envolvidos no controle de cinases e proteínas P que promovem uma parada de divisão celular na fase G1 para que a célula tubular renal possa reparar seus defeitos de divisão. Este trabalho, uma revisão integrativa da literatura, avaliou os biomarcadores L-FABP, TIMP-2 e IGFBP7 como biomarcadores de diagnóstico, utilizando como parâmetro principal a análise da área sobre a curva receiver operating characteristic (AUC-ROC). Foram utilizadas as bases de dados Pubmed e Scielo, e foram incluídos nesta revisão 38 artigos - 15 da L-FABP e 23 de TIMP-2 e/ou IGFBP7 - publicados entre 2010 e 2020, em português ou inglês, com o objetivo de verificar se estes biomarcadores são úteis para o diagnóstico de LRA. Para esta análise levouse em consideração os valores de AUC-ROC publicados nos estudos. A L-FABP se mostrou, em geral, um biomarcador ruim para diagnóstico de LRA, porém, em pacientes pós uso de contraste e pós cirurgia de grande porte se mostrou como um ótimo biomarcador (AUC-ROC de 0,92 E 0,85, respectivamente). Algumas limitações nos estudos podem ter dado origem ao resultado ruim, como por exemplo, diferenças na metodologia de análise e expressão de resultados e também um baixo número de pacientes incluídos em alguns estudos. Em relação ao TIMP-2 e IGFBP7, a média das AUC-ROC foi igual a 0,77, o que nos faz considerar o TIMP-2 e o IGFBP7 como biomarcadores razoáveis de LRA. Analisando individualmente em relação à condição clínica, assim como na L-FABP, ambos se mostraram melhores em pacientes com sepse e após cirurgias de grande porte (AUC-ROC de 0,84 e 0,85, respectivamente). Em geral, os 3 biomarcadores aumentam mais precocemente que a creatinina sérica e aparentam ser úteis para o diagnóstico, apresentando algumas limitações, porém, ainda são necessários amplos estudos, que abranjam mais países e uma população mais heterogênea para elucidar seu papel no diagnóstico da LRA.

Acute kidney injury (AKI) is a syndrome characterized by a quick decrease in renal excretory function. It is a very common clinical condition and occurs mainly in hospitals. The syndrome has multiple clinical characteristics and can occur concomitantly or as a result of other diseases. Sepsis, cardiac surgery, medications use, contrast use and intensive care unit (ICU) admission can lead to the development of AKI. Its diagnosis is currently made based on the values of glomerular filtration rate and serum creatinine, however, due to the limitations of creatinine, it usually only increases considerably when the patient already has a serious injury. The development of new biomarkers that can diagnose AKI more quickly has been happening over the last few years with the aim of helping in the correct and early treatment and in the subsequent reduction of sequelae and mortality. L-FABP is a liver type fatty acid binding protein and, when a lipid peroxidation process occurs due to some stress in the renal cell, it binds to lipoperoxides and transports these structures to the tubular lumen, removing them from inside the cells and preventing lipid peroxidation and kidney cell damage. Tissue inhibitor of metalloproteinases 2 (TIMP-2) and insulin growth factor binding protein 7 (IGFBP7), on the other hand, are markers of cell cycle arrest, and are involved in the control of kinases and P proteins that promote cell division arrest in the G1 phase so that the renal tubular cell can repair its division defects. This study, an integrative literature review, evaluated the biomarkers LFABP, TIMP-2 and IGFBP7 as diagnostic biomarkers, using the area under the receiver operating characteristic curve (AUC-ROC) analysis as the main parameter. The Pubmed and Scielo databases were used, and 38 articles were included in this review - 15 from L-FABP and 23 from TIMP-2 and/or IGFBP7 - published between 2010 and 2020, in Portuguese or English, in order to verify whether these biomarkers are useful for the diagnosis of AKI. For this analysis, the AUC-ROC values published in the studies were taken into account. The L-FABP was, in general, a bad biomarker for the diagnosis of AKI, however, in patients after use of contrast and after major surgery it was shown to be an excellent biomarker (AUC-ROC of 0.92 AND 0.85, respectively). Some limitations in the studies may have given rise to the poor result, for example, differences in the methodology of analysis and expression of results and also a low number of patients included in some studies. In relation to TIMP-2 and IGFBP7, the average of AUC-ROC was equal to 0.77, which makes us consider TIMP-2 and IGFBP7 as reasonable biomarkers of AKI. Analyzing individually in relation to the clinical condition, as well as in the L-FABP, both were better in patients with sepsis and after major surgery (AUCROC of 0.84 and 0.85, respectively). In general, the 3 biomarkers increase earlier than serum creatinine and appear to be useful for diagnosis, with some limitations, however, extensive studies are needed, covering more countries and a more heterogeneous population to elucidate their role in the diagnosis of AKI.