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O diabetes mellitus (DM) é um distúrbio metabólico caracterizado por hiperglicemia crônica devido à falta de secreção ou falha na sinalização de insulina. A prevalência desta patologia vem crescendo dramaticamente no mundo, gerando impactos negativos na qualidade de vida dos pacientes. O DM provoca alterações vasculares, como acidente vascular cerebral, doença arterial coronariana, doença vascular periférica, nefropatia, retinopatia e neuropatia. Além disso, leva ao declínio cognitivo com aumentado risco de demência. Muitos estudos com pacientes diabéticos indicaram risco aumentado para o desenvolvimento de doenças como Alzheimer (DA) e Parkinson (DP). Entretanto, os mecanismos pelos quais o DM favorece o declínio cognitivo e neurodegeneração ainda não estão totalmente elucidados. Neste contexto, este trabalho teve como objetivo verificar as principais alterações metabólicas presentes no DM associadas ao declínio cognitivo e neurodegeneração através de uma pesquisa bibliográfica, a qual lançou mão de artigos científicos, dissertações e teses acadêmicas. A patofisiologia do declínio cognitivo e neurodegeneração em diabéticos é multifatorial, envolvendo a ativação de vias neurotóxicas, alterações hormonais e processos inflamatórios. As vias neurotóxicas são ativadas por excesso de glicose intracelular, que culminam em desvios na via glicolítica para vias marginais, como a via dos polióis e das hexosaminas, e para a formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs), aumentando a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO). A hiperglicemia afeta também a função mitocondrial, na medida em que a alta concentração de glicose aumenta o vazamento de elétrons da cadeia respiratória, gerando ERO. Em DA e DP também ocorre essa complicação, confirmando que o estresse oxidativo favorece a neurodegeneração. Desequilíbrios no ciclo de vida da mitocôndria também contribuem para a patofisiologia do declínio cognitivo e neurodegeneração. A desregulação dos processos da dinâmica mitocondrial estão presentes em patologias neurológicas, como a doença de Charcot-Marie-Toth do tipo 2A. Também estão relacionadas à fisiopatologia de doenças neurológicas associadas ao envelhecimento, como DA e DP. No cérebro de animais de DM, há um aumento na fissão mitocondrial. Além disso, evidências demonstram que no hipocampo de ratos diabéticos com hiperglicemia a autofagia encontra-se diminuída, podendo levar ao acúmulo de mitocôndrias disfuncionais e morte neuronal. Um hormônio importante na manutenção da integridade cognitiva é a insulina. Ela promove o metabolismo sináptico adequado, a síntese de proteínas e a sobrevivência neuronal, dentre outras funções. Em modelos animais com resistência à insulina houve um comprometimento na função do receptor de insulina, resultando em alterações nos componentes do citoesqueleto, que levaram à lesão sináptica e perda neuronal. Outro fator relevante para as características fisiopatológicas de declínio cognitivo são alterações nos níveis de glicocorticoides (GCs). Níveis basais elevados deste hormônio foram relatados em pacientes com DM. Muitas evidências apoiam que estresse crônico (ou GCs altos) causam atrofia hipocampal e aumentam a resistência à insulina. Por fim, foi observado que o acúmulo de citocinas pró-inflamatórias no cérebro de pacientes diabéticos desempenham um papel importante no dano neuronal. As vias do poliol, da PKC, da MAPK e o aumento na produção de AGEs agem direta ou indiretamente na neuroinflamação. Todas essas alterações metabólicas parecem ter como origem a hiperglicemia e aspectos da sinalização da insulina, ressaltando a importância do diagnóstico precoce do DM, a fim de manter a homeostase glicêmica e garantir o aporte e função da insulina. |
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