Cocristais farmacêuticos: estudo dos mecanismos de modulação da solubilidade e supersaturação

Abstract

Este trabalho buscou investigar como a dissolução de cocristais e supersaturação e precipitação do fármaco (DSP) relaciona-se com a vantagem de solubilidade do cocristal pela solubilidade do fármaco (SA = Scocristal/Sfármaco) e o dose number (Do = Cdose/Sfármaco). SA e Do são modulados pela presença de aditivos e mudanças de pH. Ambos parâmetros representam a supersaturação máxima que o sistema pode atingir e o potencial de conversão do cocristal para o fármaco. Valores de SA e o produto da solubilidade Ksp para cocristais meloxicam-ácido salicílico (MLX-SLC) e meloxicam-ácido maleico (MLX-MLE) foram determinados no ponto eutético. Ambos cocristais aumentam a SA (20 a 100 vezes para MLX-SLC e mais de 300 vezes para MLX-MLE) na faixa de pH de 1,6 a 6,5. Durante a dissolução estes cocristais regularam o pH interfacial para valores em torno de 1,6 para MLX-MLE e 4,5 para MLX-SLC, diminuindo assim, a dependência do pH do meio. Valores de Do(fármaco) variaram de 2 (pH 6,5) a 410 (pH 1,6) devido a variação da Sfármaco com o pH. Perfis de liberação do MLX demonstraram que a supersaturação máxima (smax = Cmax/Sfármaco) e AUC aumentaram com o aumento do Do e a diminuição do pH. Quando Do >> SA, a Scocristal não é suficiente para dissolver a dose. Sugere-se um estado de equilíbrio entre dissolução-precipitação que foi capaz de sustentar a supersaturação até o final do experimento. Quando Do << SA, a Scocristal é mais que suficiente para dissolver a dose. Do limitou a supersaturação nas dissoluções no pH 6,5 onde valores de smax (1,7 e 1,5) são próximos dos valores de Do (2,3 e 2,4). Dois diferentes mecanismos de conversão dos cocristais e precipitação do MLX foram observados: (1) nucleação do MLX IV (forma metaestável) na superfície do cocristal seguido da precipitação do MLX I (estável) no meio de dissolução na ausência de aditivos e (2) nucleação no meio do MLX I na presença de FeSSIF, PVP K30 e Cremophor RH40. A utilização do retardador polimérico PVP K30 recuperou a supersaturação e aumentou valores de AUC em comparação com o meio contendo apenas o aditivo solubilizante Cremophor. Visando ampliar os estudos desta tese, cocristal de estequiometria 2:1 composto de naproxeno-nicotinamida (NPX-NIC) foi sintetizado. NPX-NIC apresentou valores de SA (7 a 21) na faixa de pH de 5,9 a 4,2. O mesmo incremento de solubilidade não foi observado nos estudos de dissolução, onde níveis supersaturados do NPX foram somente observados com a redução da SA para 14 (pH 5,0) e na presença de PVP K30, resultando em um aumento de 2x na AUC em relação ao fármaco. A microscopia óptica revelou a rápida cinética de dissolução do NPX-NIC e precipitação do fármaco no meio, que foi melhor observada na presença de PVP K30 que atuou reduzindo a cinética de precipitação. Estudos da literatura corroboram com os resultados encontrados para NPX-NIC, sugerindo que a tendência do NPX em precipitar sob baixa supersaturação é um fenômeno intrínseco ao fármaco. Estes resultados demonstram que a correlação entre SA, Do e os mecanismos de precipitação proporciona uma base sólida para a interpretação e entendimento do comportamento de DSP de cocristais.

Abstract: The present study aims to investigate how cocrystal solubility advantage over drug (SA=Scocrystal/Sdrug) and the dose number (Do=Cdose/Sdrug) affect cocrystal dissolution-drug supersaturation and precipitation (DSP) behavior. SA and Do are modulated by pH changes and by the presence of additives. Both parameters can describe maximum achievable supersaturation and represent the cocrystal potential for conversion to the less soluble drug. SA and Ksp values of 1:1 cocrystals of meloxicam-salicylic acid (MLX-SLC) and meloxicammaleic acid (MLX-MLE) were determined at cocrystal/drug eutectic points. Both cocrystals enhance SA by orders of magnitude (20 to 100 times for the SLC and over 300 times for the MLE cocrystal) in the pH range of 1.6 to 6.5. It is shown that during dissolution, cocrystals regulate the interfacial pH (pHint) to 1.6 for MLX-MLE and 4.5 for MLX-SLC, therefore diminishing the cocrystal dissolution rate dependence on bulk pH. Do values ranged from 2 (pH 6.5) to 410 (pH 1.6) and were mostly determined by the drug solubility dependence on pH. Drug release profiles show that maximum supersaturation (smax=Cmax/Sdrug) and AUC increased with increasing Do as pH decreased. When Do>>SA, the cocrystal solubility is not sufficient to dissolve the dose so that a dissolution-precipitation quasi-equilibrium state is able to sustain supersaturation for the extent of the experiment (24 hours). When Do<<SA, cocrystal solubility is more than adequate to dissolve the dose. Low smax values (1,7 and 1,5) near the value of Do (2,3 and 2.4) were observed, where a large fraction of the cocrystal added is dissolved to reach smax. Two different cocrystal to drug conversion pathways were observed: (1) surface nucleation of the metastable MLX IV on the dissolving cocrystal preceeded formation of the stable MLX I in bulk solution (in all conditions without additives), and (2) bulk nucleation of the stable MLX polymorph (in FeSSIF, PVP K30 and Cremophor RH40). The presence of PVP K30 as a precipitation inhibitor increase supersaturation and AUC values compared to the Cremophor RH40 media. Aiming to study a cocrystal with different stoichiometry, a 2:1 cocrystal composed of naproxen:nicotinamide (NPX-NIC) was synthesized. SA values from solubility studies of NPX-NIC ranged from 7 to 21 in the pH range of 5.9 to 4.2. However, this increased cocrystal solubility was not translated into improved dissolution. The supersaturation of NPX, was only observed by SA reduction (from 21 at pH 1.6 to 14 at pH 5.0) and, in the presence of PVP K30, which increase AUCcocrystal/AUCdrug by 2 times. NPX-NIC dissolution was observed by inverted microscope, showing rapid drug precipitation, which was slowed by the presence of the polymer PVP K30. Studies from the literature are consistent with the results for NPX-NIC in terms of drug supersaturation. They suggest the NPX tendency to crystallize under low supersaturation is a phenomenon inherent to the drug. The results in the present thesis represent an interplay between cocrystal SA, Do, and drug precipitation pathways and provide a framework to interpret and understand the DSP behavior of cocrystals.