Desenvolvimento de membranas bioadesivas de k-carragenana e hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato visando a administração tópica de cloridrato de terbinafina

Abstract

Este estudo tem por objetivo o desenvolvimento e a caracterização de membranas de kappa- carragenana (CG) e hidroxipropilmetilcelulose acetato succinato (HPMCAS) obtidos pelo método de secagem de solvente (casting) como sistemas carreadores do cloridrato de terbinafina (TBF) com foco em sua administração via tópica. Desta maneira, o estudo das propriedades reológicas das dispersões aquosas foi essencial para determinar as formulações das membranas baseando-se na temperatura de transição sol-gel das amostras. Foram desenvolvidas membranas de grupo controle de HPMCAS e CG puras (100H e 100C), na ausência e na presença de fármaco, em três concentrações de CG: 30% (30CH e 30CH-TBF), 40% (40CH e 40CH-TBF) e 50% (50CH e 50CH-TBF) (m/m). Na análise de viscosidade relativa das dispersões aquosas foi possível verificar um aumento gradativo da viscosidade no estado de gel das formulações na ausência de TBF e uma elevação ainda maior na presença de TBF. Nos espectros de FTIR das membranas verificou-se o deslocamento de bandas características de ambos os polímeros (CG e HPMCAS) quando presentes nas misturas, sugerindo novas interações dos grupamentos sulfato da CG, propondo a formação de redes tridimensionais entre CG e HPMCAS por meio de ligações de hidrogênio. As propriedades mecânicas das membranas são modificadas quando comparadas as propriedades dos polímeros puros. Com a adição da TBF na composição das membranas, a tensão de ruptura, a deformação e módulo de elasticidade aumentam consideravelmente, indicando a dispersão do fármaco na matriz e suas fortes interações eletrostáticas, diminuindo a mobilidade da membrana. As análises de DSC fortaleceram o pressuposto de que o fármaco se encontra no estado amorfo e disperso na matriz, pois não foi observado nenhum evento térmico de fusão nas curvas das membranas de CG/HPMCAS. Observou-se o aumento da Tg das amostras onde a TBF está dispersa quando comparadas às membranas controle, suportando os resultados da análise mecânica, que indicam a forte interação com os polímeros da matriz, ocupando volumes livres entre as cadeias. As membranas com TBF apresentaram menor intumescimento em comparação com as demais membranas. Os estudos de liberação in vitro da terbinafina mostraram que a liberação é rápida, eficiente, liberando o medicamento em menos de 1h. O modelo cinético que melhor descreveu o mecanismo foi o de Korsmeyer- Peppas, indicando um transporte anômalo, onde ocorre a contribuição simultânea dos processos de difusão, intumescimento, relaxação e erosão da matriz polimérica. As formulações apresentaram atividade antifúngica contra o fungo Candida albicans. Os resultados foram promissores para aplicação em pele, uma vez que a matriz intumesce em uma temperatura determinada pela concentração dos excipientes e possibilita o afastamento das cadeias poliméricas, devido a mudança de fase (gel) favorecendo a liberação e difusão da TBF. Ademais, a alta viscosidade do estado de gel possibilita a adesão do sistema na superfície da pele, devido às ligações de hidrogênio formadas na matriz.</br>

Abstract: The aim of this study is the development and characterization of kappa-carrageenan (CG) and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) membranes obtained by the casting method as terbinafine hydrochloride (TBF) carrier systems with a focus on their topical administration. In this way, the study of the rheological properties of the aqueous dispersions was essential to determine the formulations of the membranes based on the sol-gel transition temperature of the samples. Pure HPMCAS and CG control group membranes (100H and 100C) were developed, in the absence and presence of drug, in three GC concentrations: 30% (30CH and 30CH-TBF), 40% (40CH and 40CH-TBF) and 50% (50CH and 50CH-TBF) (w / w). In the relative viscosity analysis of the aqueous dispersions, there was a gradual increase in the viscosity in the gel state of the formulations in the absence of TBF and an even greater increase in the presence of TBF. In the FTIR spectra of the membranes, the displacement of characteristic bands of both polymers (CG and HPMCAS) is observed when present in the mixtures, suggesting new interactions of the CG sulfate groups, proposing the formation of three-dimensional networks between CG and HPMCAS by means of hydrogen bonds. The mechanical properties of the membranes are modified when comparing the properties of pure polymers. With the addition of TBF in the composition of the membranes, the rupture stress, deformation and modulus of elasticity increase considerably, indicating the dispersion of the drug in the matrix and its strong electrostatic interactions, decreasing the mobility of the membrane. DSC analyzes support the fact that the drug is in an amorphous and dispersed state in the matrix, as no thermal fusion event was observed in the curves of the GC / HPMCAS membranes, an increase in Tg was observed in the samples where TBF is present. disperses when compared to control membranes, supporting the results of mechanical analysis, which indicate the strong interaction with the matrix polymers, occupying free volumes between the chains. TBF membranes showed less swelling compared to other membranes. In vitro release tests of terbinafine showed that the release is fast, efficient, releasing the drug in less than 1 hour. The kinetic model that describes the mechanism was the Korsmeyer-Peppas model, indicating an anomalous transport, where the simultaneous contribution of the diffusion, swelling, relaxation and erosion processes of the polymeric matrix occurs. The formulations showed antifungal activity against the Candida albicans. The results were promising for application to skin, since the matrix swells at a temperature determined by the concentration of excipients and allows the removal of polymeric chains, due to the change of phase (gel) favoring the release and diffusion of TBF. In addition, the high viscosity of the gel state allows the system to adhere to the skin surface, due to the hydrogen bonds formed in the matrix.