O estresse no início da vida e o dimorfismo sexual na resposta de ratos adultos à fluoxetina

Abstract

Os fármacos da classe dos inibidores seletivos de recaptação de serotonina, na clínica desde os anos 1950, são usados principalmente no tratamento de depressão e ansiedade. Embora eficazes, uma parcela dos pacientes tratados com estes fármacos não responde ao tratamento. Sabe-se que o estresse no início da vida pode acarretar consequências na vida adulta do indivíduo e, na hipótese deste trabalho, poderia contribuir para a resistência ao tratamento com os fármacos antidepressivos como a fluoxetina (FLX). Para desvendar a relação entre o estresse no início da vida e a resistência ao tratamento com a FLX, neste trabalho padronizamos um modelo de privação maternal em ratos e uma bateria de testes para avaliar seus comportamentos. Aplicando as condições experimentais padronizadas, analisamos a resposta comportamental de ratos machos e fêmeas ao tratamento com FLX. Durante a etapa de padronização observou-se os ratos em uma bateria de testes composta pela sequência de nado forçado (TNF), alimentação suprimida pela novidade (ASN) e preferência por sacarose (PS) ou em cada um dos testes feitos de forma independente. Os comportamentos dos ratos dos dois sexos nos testes independentes assemelharam-se aos da bateria de testes que foi então aplicada nos próximos experimentos. Quando privados da progenitora por 24 h, entre o nono e décimo dia pós-natal, os ratos machos adultos ficaram mais tempo imóveis no TNF do que os machos não privados da progenitora. Em contraste, as fêmeas adultas privadas da progenitora ficaram menos tempo imóveis no TNF do que as fêmeas não privadas. Sejam machos ou fêmeas, os ratos privados ou não privados das progenitoras se comportaram de forma semelhante nos outros testes da bateria. O tratamento oral com FLX na dose 2,5 mg/kg/dia, em comparação ao veículo (sacarose, 10%), não mudou o comportamento dos ratos machos em nenhum teste da bateria. Já nas fêmeas, a FLX na dose 2,5 mg/kg/dia, comparada a sacarose, diminuiu o tempo de imobilidade no TNF quando as ratas foram privadas da progenitora no início da vida. Nos demais testes da bateria, as fêmeas do grupo FLX e sacarose, privadas das progenitoras ou não, se comportaram de forma semelhante. Na dose de 10 mg/kg/dia, uma única administração da FLX reduziu o tempo de imobilidade no TNF dos ratos machos, privados das progenitoras ou não. Porém, esse efeito desapareceu após 14 dias de administração. Paradoxalmente, FLX 10 mg/kg/dia por 7 dias aumentou a latência dos ratos machos para comer no teste de ASN. Nenhum efeito importante da FLX 10 mg/kg/dia foi observado nos ratos machos testados na PS. Nas ratas privadas ou não privadas das progenitoras, a FLX na dose 10 mg/kg pouco mudou o comportamento das fêmeas na bateria de testes quando comparada a sacarose. Os dados apresentados nesta tese corroboram a noção que o estresse no início da vida afeta o comportamento dos ratos na vida adulta com repercussões sobre a efetividade do tratamento com a FLX. Os dados também indicam que, a resposta ao estresse inescapável foi o domínio do comportamento dos ratos machos e fêmeas adultos mais afetado pela privação maternal em comparação ao hedônico ou de esquiva. Além disso, os dados sugerem que a relação entre a privação maternal e a resposta ao tratamento com FLX na vida adulta é dose-dependente e sexualmente dimórfica.

Abstract: In practice since the 1950s, the selective serotonin reuptake inhibitors are used mainly in the treatment of depression and anxiety. Although effective, a portion of patients treated with these drugs does not respond to treatment. It is known that stress at the beginning of life can have consequences on the individual's adult life and, in the hypothesis of this work, it could contribute to resistance to treatment with antidepressant drugs such as fluoxetine (FLX). To unveil the relationship between early life stress and resistance to treatment with FLX, in this work, we standardized a model of maternal deprivation in rats and a battery of tests to assess their behaviour. Applying the standardized experimental conditions, we analyzed male and female rats' behavioural response to treatment with FLX. During the standardization stage, rats were observed in a battery of tests composed of the forced swimming sequence (TNF), suppressed feeding by novelty (ASN) and preference for sucrose (PS) or in each of the tests done independently. The rats of both sexes' behaviours in the independent tests were like those of the test battery that was then applied in the next experiments. When deprived of the parent for 24 h, between the ninth and tenth postnatal day, adult male rats were more immobile in the TNF than non-deprived males of the parent. In contrast, adult females deprived of the parent were less immobile in TNF than non-deprived females. Whether male or female, the parents' deprived or non-deprived rats behaved similarly in the other battery tests. Oral treatment with FLX at a dose of 2.5 mg/kg/day, compared to the vehicle (sucrose, 10%), did not change male rats' behaviour in any battery test. In females, FLX at a dose of 2.5 mg/kg/day, compared to sucrose, decreased the immobility time in TNF when the rats were deprived of the parent in early life. In the other battery tests, females in the FLX and sucrose group, deprived of their parents or not, behaved similarly. At a dose of 10 mg/kg/day, a single administration of FLX reduced the immobility time in TNF of male rats, deprived of their parents or not. However, this effect disappeared after 14 days of administration. Paradoxically, FLX 10 mg/kg/day for seven days increased male rats' latency to eat in the ASN test. No significant effect of FLX 10 mg/kg/day was observed in the male rats tested in PS. In the private or non-private females, FLX at a dose of 10 mg/kg/day little changed the females' behaviour in the test battery compared to sucrose. The data presented in this thesis corroborate the notion that early life stress affects rats' behaviour in adulthood with repercussions on treatment effectiveness with FLX. The data also indicate that the inescapable stress response was the behavioural domain of adult male and female rats more affected by maternal deprivation than hedonic or avoidance. The data suggest that the relationship between maternal deprivation and response to FLX treatment in adulthood is dose-dependent and sexually dimorphic.