Correlação entre alterações neuroquímicas e aspectos comportamentais em camundongos expostos ao metilglioxal

Abstract

O metilglioxal (MGO) é um agente tóxico de produção endógena, formado principalmente a partir do metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas. Alterações nos níveis de MGO e dos seus sistemas de detoxificação podem induzir estresse dicarbonílico, dano oxidativo e formação de produtos de glicação avançada (AGEs). Desta forma, o MGO tem sido associado a diversas condições patológicas, como alterações vasculares, diabetes, epilepsia, hiperalgesia e ansiedade, além de contribuir para o maior risco no desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, como as demências, a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Os mecanismos para os quais o MGO leva a alterações comportamentais são desconhecidos e, se este fator seria uma das causas envolvidas nas disfunções de neurotransmissores. Este estudo avaliou os efeitos do MGO sobre os parâmetros comportamentais tipo-depressivo e alterações neuroquímicas. As administrações agudas ou repetidas de MGO foram realizadas em Para avaliar os efeitos do MGO foram utilizados camundongos fêmeas de 3 meses de idade das linhagens Swiss, C57BL/6 e BALB/c, recebendo as administrações agudas ou repetidas de MGO através de injeção intraperitoneal. Os animais receberam um único tratamento e foram avaliados 4 h após, ou foram tratados uma vez por dia durante 7 ou 12 dias e avaliados 24 h após a última dose. A avaliação dos parâmetros bioquímicos foi realizada apenas na linhagem Swiss que recebeu o protocolo repetido de administração. E, ainda camundongos foram pré-tratados com muscimol, bicuculina e bupropiona. O comportamento tipo-depressivo foi avaliado no teste de suspensão pela cauda (TSC) e, para avaliar a atividade locomotora foi utilizado o campo aberto. Os parâmetros bioquímicos avaliados foram: os níveis plasmáticos de MGO e, no encéfalo foram analisadas no córtex pré-frontal (CPF) e hipocampo (HP) as concentrações de AGEs; a atividade e níveis das enzimas relacionadas a detoxificação do MGO e dos sistemas antioxidantes; os níveis das monoaminas dopamina (DA), serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA); e os níveis das proteínas DARPP-32 e tirosina hidroxilase. Os resultados revelaram que ambos os protocolos experimentais com MGO induziram o comportamento tipo-depressivo na linhagem Swiss, Balb-c e C57-BL6. Os níveis plasmáticos de MGO apresentaram aumento apenas no protocolo agudo. Os adutos de glicação aumentaram de forma significante no HP. O sistema de detoxificação do MGO apresentou aumento dos níveis de Glo2 no CPF e GR no HP, porém, não houve aumento na atividade enzimática de GR, além de indução na diminuição da atividade da AKR no HP. Os resultados evidenciaram uma diminuição nos níveis de DA e NA no CPF, 24 h após 7 administrações de MGO e, ainda, diminuição de DA e 5-HT no CPF, 24 h após 12 dias de tratamento com MGO. No CPF houve aumento nos níveis de TH e dos níveis de fosforilação dos resíduos treonina 75 da DARPP-32, concomitante a diminuição na fosforilação do resíduo Thr34. Apenas a Bupropiona foi capaz de prevenir o comportamento tipo-depressivo induzido por MGO, além de impedir a diminuição nos níveis de DA e 5-HT no CPF. O presente trabalho apresentou evidências dos efeitos deletérios do MGO, tanto comportamentais quanto neuroquímicos, indicando que a perturbação em neurotransmissores pode ser um mecanismo de toxicidade do MGO, especialmente do sistema dopaminérgico.

Abstract: Methylglyoxal (MGO) is an endogenous toxin, mainly produced as a by-product of glycolysis. Changes in the levels of MGO and its detoxification systems can induce dicarbonyl stress, oxidative damage and formation of advanced glycation end-products (AGEs). Thus, MGO has been associated with several pathological conditions, such as vascular changes, diabetes, epilepsy, hyperalgesia, anxiety, as well as with an increased risk in the development of neurodegenerative diseases, such as dementia, Alzheimer?s disease and Parkinson?s disease. Although, the mechanisms of this carbonyl compound in behavioral changes related to depression are unknown, and whether this would be one of the causes involved in neurotransmitter dysfunctions. Therefore, this study evaluated the effects of MGO on the depression-like behavior and neurochemical changes. To evaluate the effects of MGO, 3-month-old female mice of the Swiss, C57BL/6 and BALB/c strains were used, receiving acute or repeated administration of MGO by intraperitoneal injection. Animals that received a single treatment were evaluated 4 h after, or were treated for 7 or 12 days and evaluated 24 h the last dose. Of note, only the Swiss strain was used for evaluation of biochemical parameters. Depression-like behavior was assessed using the tail suspension test and changes in ambulatory activity were visualized using the open field. The biochemical parameters evaluated were: plasma levels of MGO, in the cerebral areas of prefrontal cortex (PFC) and hippocampus (HP), concentration of AGEs; activity and/or levels of the detoxificying MGO enzymes and from antioxidant systems; levels of monoamines dopamine (DA), serotonin (5-HT) and norepinephrine (NA); and levels of proteins DARPP-32 and tyrosine hydroxylase. The results revealed MGO is capable of inducing depressive-like behavior in all strains, in all experimental protocols. Plasma levels of MGO increased only on acute protocol. The repeated treatment increased levels of MG-H1 in the HP. Moreover, changes were found also on the detoxification system, increase levels of Glo2 and GR in the PFC, however enzymatic activity of GR was not changed, in the HP decreased activity of AKR was shown. Outcomes were found as decrease in levels of DA and NA in the PFC, 24 h after 7-day protocol and, a decrease in DA and 5-HT 24 h after the 12 days of treatment with MGO. Alterations of the dopaminergic system have been also demonstrated in the evaluation of the total levels of DARPP-32 and TH, as well as on phosphorylation levels of threonine residues 34 and 75 of DARPP-32. In the PFC levels of TH and phosphorylation of Thr75 were increased, concomitant to diminished phosphorylation of Thr34. Only Bupropion was able to prevent the depressive-like behavior induced by MGO, besides preventing decrease on DA and 5-HT in the PFC. Overall, the present study addressed the harmful effects of MGO and, presents for the first-time induced decrease on DA levels, as well as modulation of its metabolism in the CPF, suggest a possible target for MGO toxicity in the central nervous system, mainly affecting the dopaminergic system.