Administração transbucal do benznidazol: estudos de permeabilidade ex vivo e desenvolvimento de filmes poliméricos

Abstract

O benznidazol (BZN) ainda é o único fármaco disponível para o tratamento da doença de Chagas na maior parte dos países endêmicos. Quando administrado por via oral, altas doses são necessárias devido a um alto metabolismo hepático e sua toxicidade é o maior motivo de abandono do tratamento. Além disto, estudos in vitro sugerem que a superexpressão das proteínas P-gp e Mrp-2 induzida pelo BZN poderia contribuir para o aumento do efluxo intestinal do fármaco, o que explicaria o declínio da eficácia terapêutica na fase crônica da doença. Devido a estas complicações, a administração transbucal do BZN foi investigada, considerando que esta rota evita o metabolismo de primeira passagem hepático e é caracterizada por uma alta permeabilidade. O BZN foi aplicado sobre a mucosa bucal suína em câmara de difusão de Franz (5 mg mL-1) após pré-tratamento com monoterpenos naturais puros (eugenol, carvacrol e limoneno). Estes agentes foram selecionados devido a possibilidade de atuarem sinergicamente com o BZN frente ao Trypanossoma cruzi. Análises de DSC e FT-IR foram realizadas para investigar os mecanismos envolvidos no aumento da absorção do fármaco. O fluxo de permeabilidade do BZN aumentou em 2,5, 2,8 e 4,7 vezes após o pré-tratamento com eugenol, carvacrol e limoneno, respectivamente. As análises de DSC e FT-IR sugeriram que o transporte do BZN através da mucosa correlaciona-se com o log P e tamanho do monoterpeno. Limoneno, o promotor mais eficaz, apresentou maior interação com domínios apolares do epitélio bucal. A partir destes resultados, filmes bucais com base em álcool polivinílico (PVAL), contendo BZN, foram produzidos pelo método de termoprensagem. Formulações contendo propilenoglicol (PG) como plastificante e timol (TM) como promotor de absorção também foram preparadas. Os filmes foram caracterizados através de análises térmicas, espectrais, morfológicas, mecânicas, estudos de absorção de água e permeabilidade ex vivo. Os filmes obtidos se mostraram homogêneos, uniformes e não porosos e mantiveram o BZN em sua forma amorfa mesmo após 90 dias de armazenamento. Além disso, os filmes contendo PG e TM apresentaram propriedades mecânicas adequadas para aplicação bucal, sendo flexíveis, macios e resistentes, características relevantes para a aceitabilidade pelos pacientes. Os estudos de cinética de absorção de água mostraram que os filmes, em particular aqueles contendo PG, são capazes de absorver maiores quantidades de água em umidades relativas de 50 e 75 %, em um período de 24 h, uma informação relevante durante o armazenamento dos filmes. A adição de TM aumentou em cerca de 6 vezes a absorção do BZN em relação à solução controle, além de aumentar a erosão da matriz polimérica. Desta forma, é possível observar que a via transbucal se mostrou promissora como alternativa à administração oral do BZN, sendo que a sua absorção a partir de filmes bucais poliméricos é possível, e pode ser aumentada através do uso de monoterpenos com características mais lipofilicas e com pequena massa molecular.

Abstract: Benznidazole (BZN) represents the only drug available for the treatment of Chagas' disease in most endemic countries. When it is administered orally, high doses should be considered due to high hepatic metabolism and its toxicity has been the main reason for treatment withdrawal. Moreover, in vitro studies suggest that the P-gp and Mrp-2 protein overexpression induced by the BZN could contribute to the increase of the intestinal efflux of the drug, which would explain the decline in therapeutic efficacy in the chronic phase of the disease. Because of these complications, transbuccal administration of BZN was investigated, considering that this route avoids the first-pass hepatic metabolism and is characterized by a high permeability. BZN was applied on the porcine buccal mucosa in Franz-type diffusion chambers (5 mg mL-1) after the pretreatment with pure natural monoterpenes (eugenol, carvacrol and limonene). These agents were selected based on a possible synergistic action with BZN against Trypanosoma cruzi. DSC and FT-IR analyzes were performed to investigate the enhancing mechanisms of drug absorption. The permeability flux of BZN increased by 2.5, 2.8 and 4.7 times after pretreatment with eugenol, carvacrol and limonene, respectively. The DSC and FT-IR analyzes suggested that the transport of the BZN through the buccal mucosa may be correlated with the log P and molecular mass of the monoterpenes. Limonene, the most effective absorption chemical enhancer, showed greater interaction with nonpolar domains of the buccal epithelium. From these results, polyvinyl alcohol (PVAL) buccal films were development by the selecting the thermo-pressing method. Formulations containing propylene glycol (PG) as a plasticizer and thymol (TM) as an absorption chemical enhancer were also developed. The films were characterized by thermal, spectral, morphological and mechanical analysis, and also by water absorption and ex vivo permeability studies. Homogeneous, uniform and non-porous films were obtained and BZN was maintained in amorphous form even after 90 days of storage. In addition, films containing PG and TM showed mechanical properties suitable for buccal application. Flexible, soft and resistant films were obtained, relevant characteristics to improve patient acceptability. Water absorption kinetic studies have shown that the films, in particular those containing PG, may absorb greater amounts of water at 50 and 75% relative humidity over a 24-hour period, a relevant information during the film storage. The addition of TM increased both buccal absorption of BZN (approximately 6 times when compared to the control solution) and the erosion of the polymer matrix. Taken together, these results suggest that the transbuccal route is a promising alternative to the traditional oral administration of BZN. Moreover, a significant drug absorption from polymeric buccal films may be achieved, which may be even improved after the inclusion of monoterpenes presenting more lipophilic characteristics and small molecular mass.