Envolvimento do córtex infralímbico na consolidação de memórias de medo contextual em ratos

Abstract

O córtex infralímbico (IL) é uma região crucial para a atenuação de memórias aversivas através da extinção. Estudos prévios demonstraram que lesão ou inativação dessa região antes da aquisição da memória torna as memórias mais generalizadas e resistentes à extinção. No entanto, ainda não foi esclarecido se, e como, o IL modula a especificidade da memória e sua susceptibilidade à extinção durante a consolidação. O objetivo do presente estudo foi avaliar como a inativação ou inibição da síntese proteica desta região durante a consolidação de memórias aversivas contextuais afeta sua expressão e susceptibilidade à extinção. Foram utilizados ratos submetidos à cirurgia estereotáxica para que fossem realizados os tratamentos no IL, que foram muscimol (MUS; agonista GABA) e anisomicina (ANI; inibidor de síntese proteica). O protocolo geral do estudo consiste no condicionamento aversivo contextual (CAC) seguido de tratamento, e a avaliação do tempo de congelamento no mesmo contexto (Teste A) e num contexto novo (Teste B), e na extinção da memória. Os resultados indicam que a atividade do IL imediatamente após o CAC, mas não 6 horas depois, é importante para a consolidação de memórias contextualmente precisas. O tratamento com muscimol gera efeitos que persistem por pelo menos uma semana, e ocorrem independentemente da intensidade do treino. Os efeitos dependem de aprendizado associativo (choque + contexto), uma vez que a infusão de MUS não teve efeito em animais que passaram pelos protocolos de choque imediato ou exposição ao contexto isolado. A inativação do IL durante a consolidação não afetou a sessão de extinção, mas impediu sua consolidação, já que os animais tratados mantiveram altos níveis de congelamento após a extinção. Assim, a atividade do IL durante a consolidação parece ser necessária para permitir que memórias aversivas contextuais sejam precisas e sensíveis à extinção. Além disso, os efeitos não estão relacionados a aumentos em comportamentos de tipo-ansiedade, como observado no teste do labirinto em cruz elevado. Os resultados obtidos com ANI indicam que a síntese proteica no IL também é importante para a consolidação de memórias sensíveis à extinção, mas não tão importante no que diz respeito a especificidade da memória. Em conjunto, os dados indicam que atividade e plasticidade no IL durante a consolidação são importantes para o controle da generalização e susceptibilidade à extinção de memórias aversivas contextuais.

Abstract: The infralimbic cortex (IL) is a crucial brain region in the attenuation of fear memories through extinction. Previous studies have shown that lesion or inactivation of this region before memory acquisition renders memory more generalized and extinction-resistant. However, whether and how the IL modulates memory specificity and extinction susceptibility during consolidation remains unknown. The present study focuses on evaluating the effects of IL inactivation and protein synthesis inhibition during contextual fear memory consolidation on memory expression, generalization, and susceptibility to extinction. We subjected male adult Wistar rats to a stereotactic surgery that allowed intra-IL infusions of muscimol (GABA agonist) and anisomycin (protein synthesis inhibitor). Next, rats were exposed to a contextual fear conditioning (CFC) session followed by intra-IL treatment, and measurement of the treatments? effects on rat?s behavior were assessed in the same context (Test A), in a novel one (Test B), or during memory extinction. The total time animals spent freezing was used as an index of memory intensity (Test A) and generalization (Test B). Our results showed that IL?s activity immediately after CFC, but not 6 hours later, is important for consolidating contextually precise fear memories. The given treatment produced behavioral effects that persist for at least for a week, and occurred regardless of memory strength. The observed effects depended on associative learning (shock + context), since muscimol infusions had no effect in animals exposed to immediate shock or context alone. IL?s inactivation during consolidation did not affect the extinction session, but prevented extinction consolidation, since treated animals continued to present high freezing levels on Test A performed after extinction. Thus, IL?s activity seems necessary for the consolidation of precise and extinction-sensitive contextual fear memories. These post-acquisition IL inactivation-induced effects were not associated with changes in anxiety, as assessed in the elevated plus-maze test. Anisomycin results indicated that IL protein synthesis is also important for the consolidation of extinction-sensitive memories, but not as important for memory specificity. Collectively, these results provide evidence for IL?s role in controlling generalization and susceptibility to extinction during fear memory consolidation. Expanding the knowledge about neurobiological processes that underlie the consolidation of generalized and extinction-resistant memories is crucial to developing new therapeutic strategies for patients with Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD).