O papel do retículo endoplasmático na sinalização de cálcio nos astrócitos: uma abordagem matemática

Abstract

A complexidade dos processos envolvendo a sinapse tripartite ainda não permitiu uma conclusão definitiva sobre todas as funções que os astrócitos desempenham no processamento da informação cerebral. A sinalização de cálcio se mostra como o principal elemento capaz de elucidar essa questão, mas os resultados experimentais envolvendo esse fenômeno são discrepantes. Diante disso, o uso de modelos matemáticos tem sido uma alternativa para auxiliar na compreensão dos dados experimentais, identificando os mecanismos envolvidos e os limites dos métodos utilizados. Assim, o objetivo do presente trabalho é o desenvolvimento de um modelo matemático fenomenológico e biologicamente coerente para predizer a dinâmica da sinalização do cálcio a partir de estímulos glutamatérgicos em astrócitos. Este modelo e sua implementação computacional são uma ferramenta para estudos futuros sobre as funções desta célula. A flexibilidade do modelo permite o estudo de geometrias complexas, bem como a fácil adaptação às diferentes situações experimentais com as quais o modelo pode ser comparado. Além disso, uma análise de sensibilidade paramétrica levou à conclusão de que vários conjuntos de parâmetros levam à mesma dinâmica de sinalização de cálcio. Esse resultado evidencia a vulnerabilidade dos parâmetros comumente usados na literatura para modelar a sinalização do cálcio em astrócitos. Por fim, avaliou-se o efeito do retículo sobre os ramos e concluiu-se que, quando localizados nas extremidades dos ramos, favorecem a dinâmica local do cálcio, bem como a propagação mais rápida da sinalização global. Essa contribuição na dinâmica local requer mais estudos, provavelmente envolvendo a liberação de gliotransmissores.

Abstract: The complexity of the processes in the tripartite synapse has not yet allowed a conclusion on all the functions that astrocytes perform in brain information processing. Calcium signaling is the focus of the study to elucidate this issue, but the experimental results involving this phenomenon are divergent. Facing this, the use of mathematical models has been an alternative to help in the understanding of the experimental data, identifying the mechanisms involved and the limits of the methods used. Thus, the objective of the present work is the development of a phenomenological, biologically coherent mathematical model to predict the dynamics of calcium signaling from glutamatergic stimuli in astrocytes. This model and its computational implementation are a tool for further studies on the functions of this cell. The flexibility of the model allows the study of complex geometries, as well as the easy adaptation to different experimental situations with which the model can be compared. In addition, a parametric sensitivity analysis led to the conclusion that several set of parameters lead to the same dynamics of calcium signaling. This encourages the questioning of the parameters commonly used in the literature for modeling the signaling of calcium in astrocytes. Finally, the effect of the reticulum on the branches was evaluated and it was concluded that, when they are located at the ends of the branches, they favors local calcium dynamics as well as faster propagation of global signaling. This contribution in local dynamics requires further studies, probably involving the release of gliotransmitters.