Liberação transbucal da isoniazida e de seus complexos metálicos: avaliação da permeabilidade ex vivo e interação com promotores de absorção

Abstract

Ainda que a isoniazida (INH) seja altamente efetiva no tratamento da tuberculose, eventos de hepatotoxicidade são frequentemente observados após sua administração oral. Assim, neste estudo, investigou-se sua administração transbucal a fim de evitar a metabolização de primeira passagem. Além de ser altamente vascularizada, a mucosa bucal pode ser acometida pelo M. tuberculosis e ainda não há opções terapêuticas direcionadas para um efeito local no mercado. Assim, avaliou-se a permeabilidade transbucal da INH isolada e em combinação com 35mM de dodecil sulfato de sódio (SDS), 10 mM de taurocolato de sódio (ST) e 0,5% de quitosana (CS). Análises de espalhamento de luz dinâmico, espectrofotometria na região do UV-Vis e análises de potencial zeta foram utilizadas para investigar interações químicas entre fármaco e promotores de permeabilidade. Embora a quitosana e ST não tenham sido efetivos como promotores de absorção, o SDS aumentou o fluxo de permeabilidade da INH em cerca de 11 vezes. A presença da INH não afetou o potencial zeta micelar para ambos os tensoativos testados. Análises espectrofotométricas, por sua vez, demonstraram não haver interação entre ST e INH, diferentemente do comportamento com SDS. Interações com a INH e SDS foram relevadas para ambos os valores de pH (2 e 6,8), um efeito que pareceu ser dependente da concentração de SDS. Apesar da interação química entre a INH e o SDS, isso não impediu que o SDS exercesse seu efeito como promotor de absorção. Outro problema atrelado a esquemas terapêuticos com INH refere-se a questão da resistência microbiana. A enzima catalase-peroxida (KatG) desempenha um papel fundamental na ativação da INH e mutações no gene que a codifica resultam na perda da atividade deste fármaco. Assim, complexos metálicos (derivados do pentacianoferrato-PCF-INH e azul da Prússia-PB-INH) foram preparados para contornar este problema, já que são ativados independentemente da função enzimática. A baixa biodisponibilidade oral do PCF-INH justifica o uso de rotas alternativas. Em testes avaliando a permeabilidade bucal destes complexos, o complexo PB-INH apresetou maior taxa de transporte, o que pode estar relacionado com uma maior taxa de dissociação que o PCF-INH e a presença de defeitos estruturais (evidenciado pelo método de Job). De forma geral, a rota bucal se mostrou promissora tanto para a administração de INH quanto seus complexos metálicos e estudos de formulação poderiam ser iniciados, com ensaios subsequentes de biodisponibilidade in vivo.

Abstract: Although the isoniazid (INH) is highly effective in the treatment of tuberculosis, hepatotoxicity events are frequently observed as a result of its oral administration. Therefore, its transbuccal administration was investigated to avoid first-pass metabolism. In addition to the buccal mucosa being highly vascularized, it may also be affected by M. tuberculosis and no therapeutic options aimed at a local effect may be found on the market until now. In this context, the transbuccal permeability of free INH and combined with 35 mM sodium dodecyl sulfate (SDS), 10 mM sodium taurocholate (ST) and 0.5% chitosan (CS) was evaluated. Dynamic light scattering, UV-Vis spectrophotometry and zeta potential analyses were used to investigate chemical interactions between the drug and absorption chemical enhancers (ACE). Chitosan and ST did not show to be effective as ACE; however, SDS increased the permeability flux of INH in approximately 11 times. The presence of INH did not affect the micellar zeta potential for both tested surfactants. On the other hand, a chemical interaction between SDS and INH was observed in spectrophotometric analyses (unlike the behavior with ST). INH-SDS interactions were found in both tested pH values (2 and 6.8) in a concentration-dependent manner. Although INH and SDS interact chemically, this fact does not prevent SDS from acting as an ACE. Another problem associated with INH-based therapeutic regimens refers to the microbial resistance. The catalase-peroxidase enzyme (KatG) plays a key role in the activation of INH and mutations in genes that encodes this protein result in loss of drug activity. Thus, metallic complexes (derivatives of pentacyanodoferrate-PCF-INH and Prussian blue-PB-INH) were prepared to overcome this problem, since they are activated independently of the enzymatic activity. The low oral bioavailability of PCF-INH justifies the use of alternative administration routes. In buccal permeability studies, the complex PB-INH presented higher transport rates, which may be associated with a higher dissociation rate than PCF-INH and the presence of structure defects (evidenced by the Job's method). In general, the buccal route showed to be promising for the delivery of INH and metallic complexes and formulation studies should be developed with subsequent bioavailability assays.