Preparação one-pot de compostos alpha-diazo carbonílicos alilados e suas aplicações na síntese de carbociclos e dienos funcionalizados

Abstract

Neste trabalho foi desenvolvido um método para a preparação one-pot de compostos alpha-diazo carbonílicos a partir de ?-ceto ésteres (ou ?-dicetona) e brometos alílicos funcionalizados derivados dos adutos de Morita-Baylis-Hillman (MBH) em duas etapas via reações de substituição nucleofílica e transferência de diazo com clivagem acílica. As reações ocorreram sob condições simples e ambientalmente amigáveis, com o uso de solventes e reagentes acessíveis e de baixa toxicidade. Foram obtidos 15 compostos alpha-diazo carbonílicos alilados com rendimentos globais entre 32 e 66%. Os compostos alpha-diazo carbonílicosse mostraram eficientes precursores sintéticos para a síntese de carbociclos e dienos funcionalizados. O tratamento das moléculas alpha-diazo carbonílicas substituídas por grupos aromáticos com quantidades catalíticas de acetato de ródio(II) dimérico conduziu aos biciclos derivados do cicloheptatrieno via reação de Büchner intramolecular. Foram sintetizados 9 cicloheptatrienos (51-88%) a partir de diversos compostos alpha-diazo carbonílicos com substituintes doadores e retiradores de elétrons em variadas posições do anel aromático. Essa variação estrutural é interessante, pois se sabe que moléculas com esse núcleo 5,7-bicíclico apresentam atividade biológica. Além de ser quimiosseletiva, a reação de Büchner intramolecular empregando compostos alpha-diazo carbonílicos que possuem anéis aromáticos não simétricos apresentou alta regiosseletividade, com a ciclopropanação ocorrendo na posição do anel mais afastada do substituinte. Os compostos alpha-diazo carbonílicos com substituintes alifáticos, por sua vez, foram conduzidos a reações intramoleculares de inserção na ligação C-H sob catálise de acetato de ródio(II) dimérico, formando ciclopentenos trissubstituídos com 63% de rendimento e diastereosseletividade trans. Já o uso de perfluorobutirato de ródio(II) dimérico como catalisador alterou a quimiosseletividade da decomposição dos compostos alpha-diazo carbonílicos e os mesmos (tanto com substituintes aromáticos quanto alifáticos) sofreram reação de migração de 1,2-hidreto gerando dienos funcionalizados (11 exemplos, 33-65%). A reação de migração de 1,2-hidreto catalisada por perfluorobutirato de ródio(II) dimérico apresentou diastereosseletividade e os dienos obtidos apresentaram configuração cis para a nova dupla ligação formada. O catalisador triflato de prata também conduziu os diazo compostos a reações de migração de 1,2-hidreto formando dienos funcionalizados, desta vez com configuração trans para nova dupla ligação formada (8 exemplos, 30-65%). Esses resultados demonstraram que os catalisadores utilizados influenciaram na quimio- e diastereosseletividade das reações envolvendo os compostos alpha-diazo carbonílicos, que se mostraram intermediários sintéticos versáteis uma vez que foram capazes de gerar produtos estruturalmente distintos dependendo do seu padrão estrutural e das condições reacionais envolvidas. Finalmente, a partir de um dieno trans 2-bromoarilado foi realizada a reação de Heck intramolecular, sob refluxo de tolueno e catálise de Pd(OAc)2, fornecendo o produto derivado do indeno com 58% de rendimento. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados por métodos espectroscópicos e são inéditos na literatura. Os dienos e carbociclos obtidos possuem potencial aplicação sintética para obtenção de moléculas mais complexas, bem como interesse biológico e medicinal devido à similaridade estrutural com compostos farmacologicamente ativos e de origem natural.

Abstract: This work described the one-pot synthesis of novel allylic alpha-diazo carbonyl compounds through the base-mediated allylation of a 1,3-dicarbonyl compound using allylic bromides (derived from Morita-Baylis-Hillman adducts) followed by a base-catalyzed diazo transfer reaction with acyl cleavage. The reactions were carried out in simple, mild and ecofriendly conditions, with the use of inexpensive, readily available and low toxic reagents, as well as green solvents. 15 novel allylic alpha-diazo carbonyl compounds were readily prepared in 32-66% yield, and these multifunctional compounds proved to be versatile building blocksfor carbocycles and functionalized dienes. The aryl substituted diazo compounds were applied in the synthesis of bicyclic cycloheptatrienes through rhodium(II) acetate dimer-catalyzed intramolecular Büchner reaction. The bicyclic products were obtained in good yields (9 examples, 51-88%) regardless substitution patterns on the aromatic ring, allowing the presence of electron-releasing or -withdrawing groups. This class of compounds is of potential biological importance due to the known bioactivity exhibited by related molecules containing the 5,7-fused bicyclic framework. Besides being chemoselective, the intramolecular Büchner reaction was highly regioselective for the non-symmetric aryl substituted diazo compounds, wherein the initial cyclopropanation occurs at the most distant position from the substituent in the aromatic ring. In the case of alkyl substituted alpha-diazo esters, they underwent intramolecular C-H insertion reaction in the presence of rhodium(II) acetate dimer to furnish trisubstituted cyclopentenes with 63% yield and trans diastereoselectivity. On the other hand, the alpha-diazo carbonyl compounds were engaged in a 1,2-hydride migration in the presence of rhodium(II) perflourobutyrate dimer as catalyst to give functionalized dienes with cis selectivity (11 examples, 33-65%). Surprisingly, replacing rhodium(II) perflourobutyrate with silver triflate produced trans dienes instead (8 examples, 30-65%). Finally, a 2-bromo aryl diene previously obtained by this method was subjected to Pd(OAc)2-catalysed intramolecular Heck to give an indene analogue in 58% yield. All novel synthesized compounds were fully characterized and have potential for further synthetic and biological applications.