Avaliação dos efeitos do aumento da atividade parassimpática induzido pelo tratamento crônico com piridostigmina sobre a fragmentação da frequência cardíaca em ratos com hipertensão arterial e insuficiência cardíaca

Abstract

Recentemente foi identificado um novo biomarcador não invasivo, possivelmente associado à instabilidade sinoatrial, denominado de fragmentação da frequência cardíaca (HRF). A HRF exibe uma assinatura dinâmica distinta, caracterizada por alterações frequentes entre aceleração e desaceleração da frequência cardíaca (FC), em uma frequência de variação superior a mediada pelo tônus vagal cardíaco. Outro fator possivelmente associado ao aumento da HRF é a disfunção do sistema de controle neuro-autonômico, afetando direta e indiretamente os mecanismos de geração e condução do estímulo elétrico cardíaco. Por outro lado, alguns estudos vêm investigando o uso de terapias farmacológicas utilizando inibidores da enzima acetilcolinesterase, como a piridostigmina (PIR), como forma de aumentar o tônus parassimpático e reverter a disfunção autonômica. Dessa forma, o presente estudo teve por objetivo avaliar, em ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e ratos com insuficiência cardíaca (IC), os efeitos do tratamento crônico com PIR sobre a HRF. Os animais foram divididos em 2 estudos. O estudo I foi composto por: WKY (n= 9), SHR (n= 6) e SHR+PIR (n= 5). Foram implantadas minibombas osmóticas subcutâneas entre as escápulas para administração de PIR por 16 semanas. O estudo II foi composto por: SHAM (n= 5), IC (n= 6) e IC+PIR (n= 7). Neste caso, a PIR foi administrada na água de beber por 4 semanas. Ao final do tratamento os animais foram submetidos à cirurgia de canulação, para posterior registro de pressão arterial. Os registros foram realizados em ratos acordados em condições basais e, também, após o bloqueio dos receptores muscarínicos com atropina. As séries de intervalos cardíacos foram analisadas, e os seguintes índices de HRF foram calculados: a porcentagem geral de pontos de inflexão (PIP), a porcentagem de padrões com zero (W0), um (W1), dois (W2) e três (W3) pontos de inflexão e a porcentagem de padrões com apenas pontos de inflexão fortes (WH), suaves (WS) e mistos (WM). Além disso, foram avaliadas as correlações entre o tono parassimpático e a sensibilidade espontânea do barorreflexo e os índices de HRF. Os resultados mostraram um aumento na porcentagem de padrões W0 e uma diminuição de WH nos SHR e SHR+PIR. No estudo II, os ratos IC e IC+PIR apresentaram um aumento na porcentagem de padrões WH e uma diminuição de WM comparado aos ratos SHAM. Os ratos IC+PIR também apresentaram um aumento na porcentagem de padrões WH e uma diminuição de WM comparado aos ratos IC. Além disso, observou-se uma diminuição da porcentagem de padrões WS apenas nos ratos IC+PIR. As análises de correlações mostraram que o tono parassimpático cardíaco, os índices de HRF e do barorreflexo não se correlacionam. Assim, os nossos dados fornecem evidência de que o aumento do tono parassimpático induzido pela PIR não promoveu alterações na HRF nos SHR. Na IC, ambos os grupos tratados e não tratados com PIR exibiram um aumento da densidade dos pontos de inflexão WH e uma diminuição de WS, embora esses valores tenham sido maiores nos animais tratados; entretanto, quando correlacionado ao tônus parassimpático, os índices de HRF não apresentaram uma correlação significativa, sugerindo que outros fatores estejam envolvidos na gênese da HRF. Portanto, conclui-se que o tratamento com PIR não foi eficiente em diminuir a HRF nos SHR e nos ratos com IC.

Abstract: A new non-invasive biomarker, possibly associated with sinoatrial instability, called heart rate fragmentation (HRF) has been recently identified. HRF exhibits a distinct dynamic signature, characterized by frequent changes between acceleration and deceleration of heart rate (HR), at a frequency of variation greater than that mediated by cardiac vagal tone. Another factor possibly associated with the increase in HRF is the dysfunction of the neuro-autonomic control system, which affects, directly and indirectly, the mechanisms of generation and conduction of the cardiac electrical stimulus. On the other hand, some studies have been investigating the use of acetylcholinesterase enzyme inhibitors, such as pyridostigmine (PIR), as a tool to increase parasympathetic tone and reverse autonomic dysfunction. Thus, the present study aimed to evaluate, in spontaneously hypertensive rats (SHR) and rats with heart failure (HF), the effects of chronic treatment with PIR on HRF. Animals were divided into 2 studies. Study I was composed by: WKY (n=9), SHR (n=6) and SHR+PIR (n=5). Subcutaneous osmotic minipumps were implanted between the scapulae for PIR administration for 16 weeks. Study II was composed by: SHAM (n=5), IC (n=6) and IC+PIR (n=7). In this case, PIR was administered in drinking water for 4 weeks. At the end of treatment, the animals underwent cannulation surgery for blood pressure (BP) recording. Recordings were performed in awake rats under basal conditions and after muscarinic receptors blockade with atropine. The cardiac interval series were analyzed, and the following HRF indices were calculated: the overall percentage of inflection points (PIP), the percentage of patterns with zero (W0), one (W1), two (W2) and three (W3) inflection points and the percentage of patterns with only strong (WH), soft (WS) and mixed (WM) inflection points. In addition, correlations between parasympathetic tone and spontaneous baroreflex sensitivity and HRF indices were evaluated. The results showed an increase in the percentage of W0 standards and a decrease in WH in SHR and SHR+PIR. In study II, IC and IC+PIR rats showed an increase in the percentage of WH standards and a decrease in WM compared to SHAM rats. IC+PIR rats also showed an increase in the percentage of WH standards and a decrease in WM compared to IC rats. Furthermore, a decrease in the percentage of WS patterns was observed only in IC+PIR rats. Correlation analyzes showed that cardiac parasympathetic tone, HRF, and baroreflex indices do not correlate. Thus, our data provide evidence that PIR-induced increase in parasympathetic tone did not promote changes in HRF in SHR. In HF, both groups treated and not treated with PIR exhibited an increased in the density of the WH inflection points and a decrease in WS, although these values were higher in treated animals, however, when correlated the parasympathetic tone and the HRF indexes, both did not show a correlation, suggesting that other factors are involved in the genesis of HRF. Therefore, it is concluded that PIR treatment was not efficient in decreasing the HRF in SHR and rats with HF.