Avaliação pré-clínica do efeito antiinflamatório de dienos inéditos (derivados cinamatos)

Abstract

O processo inflamatório é uma reação fisiológica dos mamíferos contra agentes infecciosos ou lesões. Dentre as células envolvidas, os macrófagos têm papel de destaque nesse processo. Dependendo do contexto inflamatório, podem se polarizar em perfis pró ou anti-inflamatórios (M1 e M2). Nesse contexto, compostos derivados do ácido cinâmico têm demonstrado evidências de atividade anti-inflamatória; no entanto, o mecanismo responsável por esse efeito permanece obscuro. Neste estudo, investigamos a atividade anti-inflamatória de cinco dienos derivados de cinamatos de origem sintética. Os compostos que não demonstraram citotoxicidade significativa, foram testados para se triar a possível atividade anti-inflamatória o (NOx) em células RAW 264.7 estimuladas com LPS. Em seguida, o composto selecionado (dieno 1) foi avaliado quanto à sua capacidade em inibir a secreção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1ß, TNF, INF-?, MCP-1 e IL-6) e aumentar a produção de citocinas anti- inflamatórias (IL-13, IL-4 e IL-10). Por fim, após demonstrar efeitos anti-inflamatórios significativos, o dieno 1, foi capaz de reduzir a expressão de TLR4 e aumentar a atividade fagocítica dos macrófagos. Com estes resultados, concluímos que o dieno 1 apresentou um importante efeito anti-inflamatório, e esse efeito está ligado à sua característica imunomoduladora, já que o composto foi capaz de reduzir marcadores característicos de macrófagos M1 e ao mesmo tempo aumentar marcadores característicos de macrófagos M2.

Abstract: The inflammatory process is a mammalian physiological reaction against infectious agents or injuries. Among the cells involved, the macrophages have a highlighted role during this process. Depending on the inflammatory context, they can polarize into pro- or anti-inflammatory profiles (M1 and M2). In this context, compounds derived from cinnamic acid have demonstrated strong evidence of anti- inflammatory activity; however, the mechanism responsible for this effect remains unclear. In this study, we investigated the anti-inflammatory activity of five cinnamate- derived dienes of synthetic origin. The compounds that did not demonstrate significant cytotoxicity were tested to assess anti-inflammatory activity (NOx) in RAW 264.7 cells stimulated with LPS. Then, the selected compound (diene 1) was evaluated as to its ability to inhibit the secretion of pro-inflammatory cytokines (IL-1ß, TNF, INF-?, MCP- 1, and IL-6) and increase the production of anti-inflammatory cytokines (IL-13, IL-4, and IL-10). Finally, diene 1 was able to reduce the expression of TLR4 and increase the phagocytic activity of the macrophages. Gathering these results together, we conclude that diene 1 showed an important anti-inflammatory effect, and this effect is linked to its immunomodulatory characteristic. Since the M1 markers were reduced at the same time, M2 markers were increased by the treatment of the macrophages with diene 1.