Síntese de compostos O-glicosilados de derivados isoxazólicos

Abstract

A doença de Chagas é uma infecção parasitária, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, endêmica em diversos países da América Latina. É considerada uma doença tropical negligenciada pela Organização Mundial da Saúde e representa uma ameaça à saúde de cerca de 1 bilhão de pessoas mundialmente. Os fármacos disponíveis atualmente para o tratamento da doença de Chagas apresentam severas limitações de eficácia e toxicidade. Diante da necessidade de desenvolvimento de novas opções terapêuticas, em um trabalho anterior desenvolvido em nosso grupo de pesquisa, o composto sintético 3-(3,4-metilenodioxifenil)-5- (4-hidroximetilfenil)isoxazol (6) foi identificado como protótipo, apresentando atividade promissora frente às formas amastigotas de T. cruzi (IC50: 5,26 µM). No entanto, esse composto apresentou baixa hidrossolubilidade, o que pode levar a problemas com a realização de ensaios de atividade biológica. Na busca por um composto com melhor perfil de hidrossolubilidade, este trabalho teve como objetivo a síntese de derivados O-glicosilados do composto 6, contendo as unidades monossacarídicas D-glicose e D-galactose. Os glicosídeos 15 e 16 foram analisados por meio de espectroscopia de RMN e por espectrometria de massas, porém não foram obtidos com rendimentos satisfatórios. Os rendimentos dos glicosídeos identificados serão futuramente otimizados, e estes compostos serão utilizados em ensaios biológicos para a avaliação de sua atividade tripanocida, bem como avaliação de suas propriedades físico-químicas.

Abstract: Chagas disease is a parasitic infection caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, endemic in several Latin American countries. It is considered a neglected tropical disease by the World Health Organization and represent a threat to the health of approximately 1 billion people worldwide. The medicines currently available for the treatment of Chagas disease have severe limitations in terms of efficacy and toxicity. Give the need to develop new therapeutic options, in a previous work developed in our research group, the synthetic compound 3-(3,4- methylenedioxyphenyl)-5-(4-hydroxymethylphenyl)isoxazole (6) was identified as an prototype with promising activity against amastigote forms of T. cruzi (IC50: 5.26 µM). However, this compound apresented low water solubility, which can lead to problems with the performance of biological activity tests. In the search for a compound with the best water solubility profile, this work aimed to synthesize O-glycosylated derivatives of compound 6, containing the monosaccharide units D-glucose and D-galactose. The compounds 15 and 16 were analysed by NMR spectroscopy and by mass spectrometry, but were not obtained with satisfactory yields. The yields of glycosides will be optimized in the future, and these compounds will be used in biological assays to evaluate their trypanocidal activity, as well as evaluating their physical-compound properties.