Mediadores da dor e inflamação nas fases aguda e crônica em modelos animais da síndrome da dor regional complexa: revisão de escopo e estudo experimental

Abstract

A Síndrome de Dor Regional Complexa (SDRC) é uma condição clínica caracterizada por alterações sensoriais, autonômicas, motoras e tróficas, que ocorre comumente após trauma ou cirurgia. As principais alterações fisiológicas no SDRC-I são a resposta inflamatória aberrante, disfunção vasomotora e má adaptação da plasticidade neuronal. Por ser uma condição de dor crônica nociplástica, os aspectos cognitivos e emocionais relacionados vem sendo explorados. O objetivo geral do presente trabalho foi fornecer evidência a partir de uma revisão de escopo sobre modelos animais da SDRC e um estudo experimental pré-clínico sobre os mediadores da dor e inflamação em estruturas periféricas e centrais associadas ao desenvolvimento da SDRC-I. Para isso, realizou-se uma revisão de escopo sobre os modelos animais da SDRC. As etapas de triagem, elegibilidade e extração foram realizadas por dois pesquisadores e as discrepâncias resolvidas por um terceiro. A revisão de escopo incluiu 91 estudos. O principal objetivo dos estudos incluídos foi o entendimento do modelo, seguido de testes farmacológicos. Ratos, machos e adultos, expostos a indução não traumática por isquemia/reperfusão da pata ou traumático por fratura de tíbia foram as características mais comuns. A avaliação nociceptiva dos monofilamentos de von Frey foi a mais utilizada nos estudos. Análises de amostras biológicas também foram presentes em grande parte dos estudos, com destaque para análises bioquímicas. Os modelos animais devem se concentrar em abranger a heterogeneidade apresentada pelos indivíduos com SDRC, bem como aprimorar a qualidade metodológica. No estudo experimental, foram utilizados camundongos Swiss, machos, adultos, submetidos à isquemia/reperfusão da pata traseira direita. Posteriormente, durante um período de duas semanas, foram avaliadas quanto aos sinais clássicos da SDRC-I e comportamentos relacionados a dor. Os animais foram sacrificados em 2, 7 ou 14 dias após a indução da SDRC-I e amostras de soro, pele e músculo da pata, medula espinal lombar, tronco encefálico e córtex pré-frontal foram coletadas para análises bioquímicas. O presente estudo mostrou que os sinais clássicos de edema, hiperemia e respostas nociceptivas reflexas e a ausência de comportamentos cognitivos e emocionais relacionados a dor, relacionam-se não só ao aumento do TNF na pele em fase aguda, como também ao aumento dos receptores µ-opioides no córtex pré-frontal em fase crônica.

Abstract: Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) is a clinical condition characterized by sensory, autonomic, motor and trophic changes, which commonly occurs after trauma or surgery. The main physiological changes in CRPS-I are the aberrant inflammatory response, vasomotor dysfunction and maladaptive neuronal plasticity. As a chronic nociplastic pain condition, it?s related to cognitive and emotional aspects. The main goal of the present work was to provide evidence from a scoping review about animal models of CRPS and a preclinical experimental study about mediators of pain and inflammation in peripheral and central structures associated with behaviors and the development of CRPS-I. For this, a scoping review was carried out about animal models of the CRPS. The screening, eligibility, and extraction phases were performed by two researchers and discrepancies resolved by a third. The scoping review included 91 studies. The main objective of the included studies was to understand the model, followed by pharmacological goals. Rats, males and adults, exposed to non-traumatic induction by ischemia and reperfusion of the paw or traumatic by tibial fracture were the most common features. The mechanical nociceptive assessment of von Frey monofilaments was the most used in the studies. Analyzes of biological samples were also present in most of the studies, with emphasis on biochemical analyses. Animal models should focus on covering the heterogeneity presented by individuals with CRPS, as well as improving methodological quality. In the experimental study, adult male Swiss mice were submitted to ischemia/reperfusion of the right hind paw. Subsequently, over a two-week period, they were evaluated for classic signs of CRPS-I and pain-related behaviors. The animals were sacrificed at 2, 7 or 14 days after the induction of CRPS-I and samples of serum, skin and muscle from the paw, lumbar spinal cord, brainstem and prefrontal cortex were collected for biochemical analysis. The present study showed that the classic signs of edema, hyperemia and reflex nociceptive responses and the absence of cognitive and emotional behaviors related to pain are related not only to the increase in TNF in the skin in the acute phase, but also to the increase in receptors µ-opioids in the prefrontal cortex in the chronic phase.